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SARS-CoV-2 ha estado desarrollando por lo menos 7 años

El pandémico actual COVID-19 demuestra el desconocido extenso de la virología, que continúa desafiar la capacidad de la humanidad de seguir siendo sana cuando está hecha frente con los patógeno. Mientras que la mayoría de los microbios sabidos han restringido la afinidad para la especie específica, continuando adaptarse con la especie del ordenador principal, el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática ha cruzado encima de un depósito animal desconocido, como los coronaviruses precedentes del SARS y de MERS, para infectar las células humanas. Tales virus son típicamente más fácilmente contagiosos y causan una enfermedad más severa, pues todavía no se han adaptado completo al ordenador principal de objetivo.

Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (verde) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (púrpuras), aisladas de una muestra paciente. La imagen capturada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (verde) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (púrpuras), aisladas de una muestra paciente. Imagen capturada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

Detectar el potencial para la infección humana

La pregunta ardiente es a cómo los virus nuevos detectan la capacidad de reconocer, de atar y de incorporar las células humanas por primera vez - a si esto es relacionado solamente en las proteínas virales que reconocen las proteínas de la célula huesped, o las adaptaciones en otros procesos virales que permitan la réplica en un ordenador principal humano.

Esta entrega es discutida por los investigadores en la universidad de Calgary en un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar en junio de 2020. La proteína del pico es la más bien sabido de las proteínas SARS-CoV-2, y su atascamiento a los receptores ACE2 en la célula huesped es responsable de asiento viral en la célula de objetivo. El ACE2 humano (hACE2) tiene algunas variantes raras que hagan el ordenador principal más vulnerable a la infección. Semejantemente, la proteína del pico de este virus tiene una mayor afinidad para el receptor que el virus anterior del SARS, que es otra explicación posible para el potencial contagioso creciente del virus actual.

El estudio: Origen de la afinidad obligatoria ACE2

El estudio actual examina el origen de esta variante de la proteína del pico con su afinidad para hACE2, usando simulaciones de la dinámica (MD) molecular junto con la reconstrucción de la serie para determinar el camino de la adaptación del virus. El resultado es un análisis filogenético preliminar que está de acuerdo con estudios anteriores - el virus es el 96% similar al genoma del coronavirus del palo (RaTG13) y el 90% similar al genoma del pangolin-CoV.

El paso siguiente era realizar un análisis más detallado de 479 series cerco a partir del 30 de diciembre de 2019, 20 de marzo de 2020, donde encontraron 16 variantes. De éstos, 11 eran mutaciones sin sentido que ocurrían en el 5% o más de casos, y cada uno tenía su propia ruta filogenética.

Los investigadores entonces intentaron reconstruir la serie ancestral para la región del pico-RBD, de modo que pudieran determinar las mutaciones importantes que impulsan específicamente su adaptación reciente al ordenador principal humano. Reconstruyeron la serie común hipotética del pico-RBD del antepasado para todos los casos humanos SARS-CoV-2, llamada N1, y para el antepasado común con el virus animal más cercano, llamado N2.

N1 es idéntico a la serie en la serie de la referencia SARS-CoV-2, pero la serie N0 es única, que muestra que este virus ha originado únicamente. Los dos difieren en 4 posiciones. La proteína ancestral dio lugar a los diversos descendientes, uno de los cuales es el RaTG13. Puesto que esto estaba alrededor en 2013, los investigadores concluyen que la deformación ancestral existió ya desde ese año, por lo menos. Es decir el brazo N0-N1 ha estado desarrollando por lo menos 7 años.

La serie ancestral tenía afinidad obligatoria más alta

¿Cuáles son las diferencias funcionales entre N0 y las series actuales del pico-RBD? Los investigadores utilizaron al Doctor en Medicina simulaciones del complejo spike-RBD-hACE2, empezando por las estructuras cristalinas de la radiografía. El modelo mostró que la energía de enlace libre para este complejo disminuyó como N0 cambiado a N1. Así, esto redujo real la afinidad obligatoria en las simulaciones y in vitro.

Sin embargo, dos de los cambios fueron asociados a disminuciones más importantes que la otra. Esto muestra que la deformación N0 tenía, inesperado, mayor afinidad obligatoria que la deformación N1. Éste es el primer estudio para mostrar que el antepasado común de SARS-CoV-2 y del RaTG13 tenía la capacidad de atar al receptor ACE2 en seres humanos.

La otra llave molecular de los cambios a la contagiosidad

Las implicaciones son ésa en primer lugar, la afinidad obligatoria del pico-RBD a hACE2 no son el impulsor primario de la naturaleza altamente infecciosa del virus actual puesto que el virus ancestral era capaz de hacer esto también. En segundo lugar, los investigadores sugieren que este virus incluso entonces estuviera, capaz de atar apretado al receptor. Por lo tanto, esto no era suficiente producir la capacidad actualmente observada de extenderse rápidamente y extensamente entre seres humanos. En lugar, esto debe ser debido a otro equipo de mutaciones en el genoma viral.

Otra implicación es que el virus actual pudo no haber saltado a los seres humanos de un origen animal en absoluto porque su afinidad para hACE2 no era un rasgo molecular recientemente detectado. Esto puede significar que la capacidad de infectar las células humanas estaba presente durante un período más extendido en el pasado, solamente síntomas menos obvios o los menos clínicos producidos que pasaron inadvertido. Otra opción era que afectó solamente a una pequeña cantidad de personas, permitiendo que permanezca bajo el radar de la salud pública.

Caracterización de la evolución funcional del Pico-RBD SARS-CoV-2. A. Tabla de las energías de enlace de MM/PBSA entre los dominios obligatorios del receptor de las construcciones evolutivas SARS-CoV2 y el receptor hACE2 (nota que una energía más inferior indica un atascamiento más apretado). Las células azules indican que la presencia del estado ancestral (N0) y las células verdes (con un “x
Caracterización de la evolución funcional del Pico-RBD SARS-CoV-2. A. Tabla de las energías de enlace de MM/PBSA entre los dominios obligatorios del receptor de las construcciones evolutivas SARS-CoV2 y el receptor hACE2 (nota que una energía más inferior indica un atascamiento más apretado). Las células azules indican que la presencia del estado ancestral (N0) y las células verdes (con un “x ") indican la presencia del estado SARS-CoV-2 (N1) en una posición dada. Dos valores están presentes para las construcciones con un estado ancestral (N0) en la posición 498 (que reflejan la ambigüedad de su reconstrucción ancestral), correspondiente a h498 y a y498 de izquierda a derecha. Se muestran las energías como el medio de tres simulaciones replegadas con SEM indicó en paréntesis. B. El efecto relativo de cambios en el dominio receptor-obligatorio SARS-CoV-2 de ancestral (N0) al estado SARS-CoV-2 (N1) sobre energías de enlace de MM/PBSA. La talla de esferas indica la magnitud relativa, con las esferas rojas indicando afinidad obligatoria disminuida y afinidad obligatoria creciente de indicación azul. Los valores se hacen un promedio para los estados h498 y y498 (ambos valores sin procesar mostrados entre paréntesis). C. El diagrama esquemático de dos decorados evolutivos posibles que provienen el Pico-RBD evolutivo observado SARS-CoV-2 funciona. En el decorado 1, se postula que una deformación ancestral zoonótica SARS-CoV-2 poseyó la capacidad de atar efectivo hACE2 pero no podía incorporar efectivo las células humanas, requiriendo la presencia de mutaciones subsiguientes infectar a seres humanos. En el decorado 2, una deformación ancestral SARS-CoV-2 infectaba activamente a seres humanos antes del brote en los niveles bajos, así escape la detección de la salud pública hasta que las mutaciones subsiguientes lleven a la contagiosidad y/o a la severidad crecientes.

Investigación futura

Estas posibilidades se pueden probar solamente por una aproximación del amplio-espectro a ordenar todas las deformaciones del coronavirus en poblaciones humanas, pues ésta revelará la presencia de virus estrechamente vinculados si tal está presente.

El estudio actual es in silico un estudio, y la validación adicional de estas conclusión es necesaria usando las bibliotecas combinatorias que se pueden revisar para correlacionar funciones a las regiones genomic del virus. Esto ayudará a entender cómo el virus se desarrolló en el pasado más reciente.

Los investigadores concluyen: “Aparece que el Pico-RBD SARS-CoV-2 no desarrolló recientemente afinidad obligatoria a una proteína humano-específica. En lugar, esa función aparece haber estado latente, clarificando que la evolución de esta enfermedad - junto con tan muchos otros aspectos de su etiología - es más compleja que preveída.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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