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L'étude montre pourquoi ApoE4 augmente le risque de maladie d'Alzheimer

L'apolipoprotéine E (apoE) est un peu comme un service de distribution pour l'esprit humain. Elle fournit des neurones des nutritifs importants, comprenant avec des acides gras polyinsaturés - qui sont des synthons des membranes entourant les neurones.

De plus, certains acides gras insaturés sont convertis en soi-disant endocannabinoids. Ce sont des molécules endogènes de signalisation qui règlent de nombreux fonctionnements du système nerveux, tels que la mémoire mais également le contrôle de la réaction immunitaire, protégeant de ce fait le cerveau contre l'inflammation.

La cargaison d'apoE atteint les neurones par l'intermédiaire d'un sortilin appelé de récepteur de membrane. Dans un procédé connu sous le nom d'endocytose, le sortilin grippe l'apoE et le transporte dans l'intérieur du neurone par des invaginations de la membrane cellulaire.

L'interaction de l'apoE et du sortilin a un impact majeur sur notre santé de cerveau : Sinon assez d'acides gras polyinsaturés atteignent nos cellules grises, ils commencent à gaspiller loin et devenir susceptibles des réactions inflammatoires.

Mais pas tout l'apoE est identiques. Il y a trois variantes de gène chez l'homme : ApoE2, ApoE3 et ApoE4. Ils ne diffèrent pas dans leur fonctionnement de transporter des lipides. La capacité de gripper au sortilin est également la même dans toutes les variantes. Cependant, les gens qui transportent la variante E4 ont un risque douze fois plus grand de développer Alzheimer que ceux avec la forme E3.

Environ 15 pour cent de gens transportent ApoE4. « Pourquoi ApoE4 augmente de manière significative le risque d'Alzheimer est l'une des questions centrales dans la recherche d'Alzheimer, » dit professeur Thomas Willnow, qui depuis de nombreuses années avait étudié le développement des maladies neurodegenerative au centre maximum de Delbrück pour le médicament moléculaire dans l'association de Helmholtz (MDC).

Willnow est également affilié avec Charité - Universitätsmedizin Berlin et université d'Aarhus.

ApoE4 évite la réutilisation du sortilin

Une étude par le laboratoire de Willnow a maintenant fourni une explication possible pour pourquoi ApoE4 pose un tel danger au cerveau. L'auteur important de l'étude, qui était récent publiée dans le tourillon Alzheimer et la démence, est M. Antonino Asaro de la MDC.

L'étude a constaté que dans la variante E3, l'endocytose fonctionne régulièrement : Sortilin grippe l'ApoE3 lipide-chargé. Après avoir déposé sa cargaison à l'intérieur des neurones, le sortilin revient à la surface de cellules pour gripper l'apoE neuf. Ce procédé se répète beaucoup de fois par heure, de ce fait fournissant des neurones des quantités suffisantes d'acides gras essentiels.

Il vient à un arrêt, cependant, quand ApoE4 est impliqué. Si le sortilin grippe ApoE4 et le transporte dans l'intérieur du neurone, les blocs de récepteur à l'intérieur de la cellule. Il ne peut pas retourner à la surface de cellules, et le procédé d'endocytose s'arrête.

Éventuellement, moins et moins acides gras sont repris, les cellules grises ne peuvent pas se protéger et devenir enflammées. Comme résultat, ils sont susceptibles de la mort cellulaire car le processus de vieillissement règle dedans - et meurent éventuellement. Le risque de développer la démence d'Alzheimer augmente ainsi considérablement.

Nous avions l'habitude un modèle fait sur commande de souris pour simuler le métabolisme des lipides humain. »   

Thomas Willnow, professeur, centre maximum de Delbrück pour le médicament moléculaire dans l'association de Helmholtz

Son équipe a réalisé ceci en multipliant les souris transgéniques qui produisent des variantes humaines d'apoE, ApoE3 ou ApoE4. Les chercheurs ont alors étudié la composition de lipide des cerveaux de souris utilisant la spectrométrie de masse, une technique pour analyser des atomes et des molécules.

Ils ont constaté que la composition de lipide était saine dans le cerveau des souris avec ApoE3 avec des niveaux adéquats des acides gras insaturés et des endocannabinoids.

En revanche, les cellules du cerveau des souris E4 n'ont pas reçu assez de lipides. Sous le microscope, les chercheurs ont vu que chez les souris ApoE4 les vésicules de membrane qui portent normalement le sortilin de l'intérieur de cellules de nouveau à la surface de cellules s'étaient coincées à l'intérieur du neurone - un signe qu'ApoE4 avait fait grouper en masse compacte le récepteur.

Une approche neuve potentielle à la thérapeutique d'Alzheimer

« Ceci qui trouve peut constituer la base pour qu'une stratégie neuve traite Alzheimer, » Willnow dit. Les gens avec la variante E4 pourraient être traités avec un agent qui empêche ApoE4 de faire grouper en masse compacte le sortilin de récepteur. De tels agents déjà sont vérifiés dans des cultures de neurone.

Le laboratoire de Willnow à la MDC, en collaboration avec le campus de recherche en matière de neurologie à l'université d'Aarhus au Danemark, fonctionne maintenant pour développer un tel thérapeutique. La fondation de Novo Nordisk supporte la recherche avec une concession €7 million.

« Si nous réussissons à développer un tel médicament, examiner pour ApoE4 pourrait sembler raisonnable, » le biologiste de cellules dit. Des mesures préventives ont pu alors être prises contre les dégâts inflammatoires des cellules grises dans les gens avec un risque génétique. « Mais jusque-là je ne saurais plutôt pas quelle variante d'apoE j'ai. »