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Lo studio mostra perché ApoE4 aumenta il rischio di morbo di Alzheimer

Apolipoprotein E (ApoE) è genere come di servizio di distribuzione per il cervello umano. Fornisce ai neuroni le sostanze nutrienti importanti, includenti con gli acidi grassi poli-insaturi - che sono particelle elementari delle membrane che circondano i neuroni.

Inoltre, determinati acidi grassi insaturi sono convertiti in cosiddetti endocannabinoids. Queste sono molecole endogene di segnalazione che regolamentano le numerose funzioni del sistema nervoso, quali la memoria ma anche il controllo della risposta immunitaria, quindi proteggente il cervello dall'infiammazione.

Il carico di ApoE raggiunge i neuroni tramite ricevitore della membrana chiamato sortilin. In un trattamento conosciuto come il endocytosis, il sortilin lega ApoE e lo trasporta nell'interno del neurone con i invaginations della membrana cellulare.

L'interazione di ApoE e del sortilin ha un effetto principale sulla nostra salubrità del cervello: Se non abbastanza acidi grassi poli-insaturi raggiungono le nostre celle grige, cominciano a sprecare via e diventare suscettibili delle risposte infiammatorie.

Ma non tutto il ApoE è lo stesso. Ci sono tre varianti del gene in esseri umani: ApoE2, ApoE3 e ApoE4. Non differiscono nella loro funzione del trasporto dei lipidi. La capacità di legare al sortilin è egualmente la stessa in tutte le varianti. Tuttavia, la gente che porta la variante E4 ha un rischio maggior dodici volte di sviluppare Alzheimer che quelli con il modulo E3.

Circa 15 per cento della gente portano ApoE4. “Perché ApoE4 aumenta significativamente il rischio di Alzheimer è una delle domande centrali nella ricerca di Alzheimer,„ dice il professor Thomas Willnow, che per molti anni sta studiando lo sviluppo delle malattie neurodegenerative al centro massimo di Delbrück per medicina molecolare nell'associazione di Helmholtz (MDC).

Willnow è egualmente affiliato con Charité - Universitätsmedizin Berlino e l'università di Aarhus.

ApoE4 impedisce il riciclaggio del sortilin

Uno studio dal laboratorio di Willnow ora ha fornito una spiegazione possibile per perché ApoE4 posa un tal pericolo al cervello. L'autore principale dello studio, che recentemente è stato pubblicato nel giornale il Alzheimer & nella demenza, è il Dott. Antonino Asaro dal MDC.

Lo studio ha trovato che nella variante E3, il endocytosis funziona uniformemente: Sortilin lega il ApoE3 lipido-caricato. Dopo il deposito del suo carico dentro i neuroni, il sortilin ritorna alla superficie delle cellule per legare nuovo ApoE. Questo trattamento si ripete molte volte all'ora, così fornendo ai neuroni gli importi sufficienti degli acidi grassi essenziali.

Giunge a un punto morto, tuttavia, quando ApoE4 è implicato. Se il sortilin lega ApoE4 e lo trasporta nell'interno del neurone, i mucchi del ricevitore su dentro la cella. Non può da ritornare alla superficie delle cellule ed il trattamento di endocytosis si ferma.

Finalmente, meno e meno acidi grassi sono presi, le celle grige non possono proteggersi ed essere infiammate. Di conseguenza, sono suscettibili della morte delle cellule poichè il trattamento di invecchiamento colloca in- e finalmente muoiono. Il rischio di sviluppare la demenza di Alzheimer aumenta così drammaticamente.

Abbiamo usato un modello su ordinazione del mouse per simulare il metabolismo dei lipidi umano.„   

Thomas Willnow, il professor, centro massimo di Delbrück per medicina molecolare nell'associazione di Helmholtz

Il suo gruppo ha raggiunto questo dai mouse transgenici crescere che producono le varianti di ApoE dell'essere umano, ApoE3 o ApoE4. I ricercatori poi hanno studiato la composizione lipidica dei cervelli dei mouse facendo uso di spettrometria di massa, una tecnica per analizzare gli atomi e le molecole.

Hanno trovato che la composizione lipidica era sana nel cervello dei mouse con ApoE3 con i livelli adeguati di acidi grassi insaturi e di endocannabinoids.

Al contrario, le cellule cerebrali dei mouse E4 non hanno ricevuto abbastanza lipidi. Sotto il microscopio, i ricercatori hanno veduto che nei mouse ApoE4 le vescicole della membrana che portano normalmente il sortilin dall'interno delle cellule di nuovo alla superficie delle cellule erano rimanere incastrate dentro il neurone - un segno che ApoE4 aveva indotto il ricevitore a agglutinarsi su.

Un nuovo approccio potenziale alla terapeutica di Alzheimer

“Questo che trova può fornire la base affinchè una nuova strategia curi Alzheimer,„ Willnow dice. La gente con la variante E4 potrebbe essere curata con un agente che impedisce ApoE4 indurre il sortilin del ricevitore a agglutinarsi su. Tali agenti già stanno provandi nelle culture del neurone.

Il laboratorio di Willnow al MDC, in collaborazione con la città universitaria di ricerca nella neuroscienza all'università di Aarhus in Danimarca, ora sta funzionando per sviluppare così terapeutico. Le fondamenta di Novo Nordisk stanno supportando la ricerca con una concessione €7 milione.

“Se riusciamo a sviluppare una tal droga, schermare per ApoE4 potrebbe avere significato,„ il biologo delle cellule dice. Le misure preventive hanno potuto poi essere approntate contro il danno infiammatorio delle celle grige nella gente con un rischio genetico. “Ma sino a quel momento piuttosto non conoscerei che variante di ApoE ho.„