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O estudo mostra porque ApoE4 aumenta o risco de doença de Alzheimer

Apolipoprotein E (ApoE) é tipo como de um serviço de entrega para o cérebro humano. Fornece os neurônios com os nutrientes importantes, incluindo com ácidos gordos poliinsaturados - que são blocos de apartamentos das membranas que cercam os neurônios.

Além, determinados ácidos gordos não saturados são convertidos em endocannabinoids assim chamados. Estas são as moléculas endógenas da sinalização que regulam funções numerosas do sistema nervoso, tais como a memória mas igualmente o controle da resposta imune, protegendo desse modo o cérebro da inflamação.

A carga de ApoE alcança os neurônios através de um receptor da membrana chamado sortilin. Em um processo conhecido como o endocytosis, o sortilin liga ApoE e transporta-o no interior do neurônio com os invaginations da membrana de pilha.

A interacção de ApoE e de sortilin tem um impacto principal em nossa saúde do cérebro: Se não bastante ácidos gordos poliinsaturados alcançam nossas pilhas cinzentas, começam a desperdiçar afastado e tornar-se suscetíveis às respostas inflamatórios.

Mas não todo o ApoE é o mesmo. Há três variações do gene nos seres humanos: ApoE2, ApoE3 e ApoE4. Não diferem em sua função de transportar lipidos. A capacidade para ligar ao sortilin está igualmente a mesma em todas as variações. Contudo, os povos que levam a variação E4 têm um risco doze vezes maior de desenvolver Alzheimer do que aqueles com o formulário E3.

Aproximadamente 15 por cento dos povos levam ApoE4. “Porque ApoE4 aumenta significativamente o risco de Alzheimer é uma das perguntas centrais na pesquisa de Alzheimer,” diz o professor Thomas Willnow, que tem estudado por muitos anos a revelação de doenças neurodegenerative no centro máximo de Delbrück para a medicina molecular na associação de Helmholtz (CDM).

Willnow é igualmente afiliado com Charité - Universitätsmedizin Berlim e universidade de Aarhus.

ApoE4 impede o recicl do sortilin

Um estudo pelo laboratório de Willnow tem fornecido agora uma explicação possível para porque ApoE4 levanta tal perigo ao cérebro. O autor principal do estudo, que foi publicado recentemente no jornal Alzheimer & na demência, é o Dr. Antonino Asaro do CDM.

O estudo encontrou que na variação E3, o endocytosis funciona lisamente: Sortilin liga o ApoE3 lipido-carregado. Após ter depositado sua carga dentro dos neurônios, os retornos do sortilin à pilha surgem para ligar ApoE novo. Este processo repete-se muitas vezes pela hora, assim fornecendo os neurônios com as suficientes quantidades de ácidos gordos essenciais.

Vem a uma paralisação, contudo, quando ApoE4 é involvido. Se o sortilin liga ApoE4 e o transporta no interior do neurônio, os grupos do receptor acima dentro da pilha. É incapaz de retornar à superfície da pilha, e às moagens do processo do endocytosis a uma parada.

Eventualmente, menos e menos ácidos gordos são pegados, as pilhas cinzentas não podem proteger-se e tornar-se inflamadas. Em conseqüência, são suscetíveis à morte celular como o processo de envelhecimento se ajusta dentro - e morrem eventualmente. O risco de desenvolver a demência de Alzheimer aumenta assim dramàtica.

Nós usamos um modelo feito sob encomenda do rato para simular o metabolismo de lipido humano.”   

Thomas Willnow, professor, centro máximo de Delbrück para a medicina molecular na associação de Helmholtz

Sua equipe conseguiu esta produzindo os ratos transgénicos que produzem variações de ApoE do ser humano, ApoE3 ou ApoE4. Os pesquisadores estudaram então a composição de lipido dos cérebros dos ratos usando a espectrometria em massa, uma técnica para analisar átomos e moléculas.

Encontraram que a composição de lipido era saudável no cérebro dos ratos com o ApoE3 com níveis adequados de ácidos gordos não saturados e de endocannabinoids.

Ao contrário, os neurónios dos ratos E4 não receberam bastante lipidos. Sob o microscópio, os pesquisadores viram que nos ratos ApoE4 as vesículas da membrana que trazem normalmente o sortilin do interior da pilha de volta à superfície da pilha tinham obtido coladas dentro do neurônio - um sinal que ApoE4 tinha feito com que o receptor se aglutinasse acima.

Uma aproximação nova potencial à terapêutica de Alzheimer

“Isto que encontra pode fornecer a base para que uma estratégia nova trate Alzheimer,” Willnow diz. Os povos com a variação E4 poderiam ser tratados com um agente que impedisse ApoE4 faça com que o sortilin do receptor se aglutine acima. Tais agentes estão sendo testados já em culturas do neurônio.

O laboratório de Willnow no CDM, em colaboração com o terreno da pesquisa da neurociência na universidade de Aarhus em Dinamarca, está trabalhando agora para desenvolver tal terapêutico. A fundação de Novo Nordisk está apoiando a pesquisa com uma concessão €7 milhão.

“Se nós sucedemos em desenvolver tal droga, selecionar para ApoE4 pôde fazer o sentido,” o biólogo de pilha diz. As medidas preventivas podiam então ser tomadas contra o dano inflamatório de pilhas cinzentas nos povos com um risco genético. “Mas até lá eu um pouco não saberia que variação de ApoE eu tenho.”