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El estudio muestra porqué ApoE4 aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer

Apolipoprotein E (ApoE) es un poco como un servicio de lanzamiento para el cerebro humano. Suministra las neuronas los alimentos importantes, incluyendo con los ácidos grasos poliinsaturados - que son bloques huecos de las membranas que rodean las neuronas.

Además, ciertos ácidos grasos no saturados se convierten en supuestos endocannabinoids. Éstas son las moléculas endógenas de la transmisión de señales que regulan funciones numerosas del sistema nervioso, tales como memoria pero también el mando de la inmunorespuesta, de tal modo protegiendo el cerebro contra la inflamación.

El cargamento de ApoE alcanza las neuronas vía un receptor de la membrana llamado sortilin. En un proceso conocido como endocytosis, el sortilin ata ApoE y lo transporta en el interior de la neurona con los invaginations de la membrana celular.

La acción recíproca de ApoE y del sortilin tiene un impacto importante en nuestra salud del cerebro: Si no suficiente ácidos grasos poliinsaturados alcanzan nuestras células grises, comienzan a perder de distancia y a llegar a ser susceptibles a las reacciones inflamatorias.

Pero no todo el ApoE es lo mismo. Hay tres variantes del gen en seres humanos: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. No difieren en su función de transportar los lípidos. La capacidad de atar al sortilin está también lo mismo en todas las variantes. Sin embargo, la gente que lleva la variante E4 tiene doce veces un mayor riesgo de desarrollar a Alzheimer que ésos con la forma E3.

El cerca de 15 por ciento de gente lleva ApoE4. “Porqué ApoE4 aumenta importante el riesgo de Alzheimer es una de las preguntas centrales en la investigación de Alzheimer,” dice a profesor Thomas Willnow, que ha estado estudiando durante muchos años el revelado de enfermedades neurodegenerative en el centro máximo de Delbrück para el remedio molecular en la asociación de Helmholtz (MDC).

Willnow también se afilía con Charité - Universitätsmedizin Berlín y la universidad de Aarhus.

ApoE4 previene el reciclaje del sortilin

Un estudio por el laboratorio de Willnow ahora ha ofrecido una explicación posible para porqué ApoE4 plantea tal peligro al cerebro. El autor importante del estudio, que fue publicado recientemente en el gorrón Alzheimer y la demencia, es el Dr. Antonino Asaro del MDC.

El estudio encontró que en la variante E3, el endocytosis funciona liso: Sortilin ata el ApoE3 lípido-cargado. Después de depositar su cargamento dentro de las neuronas, el sortilin vuelve a la superficie de la célula para atar nuevo ApoE. Este proceso se relanza muchas veces por hora, así suministrando las neuronas suficientes periodos de ácidos grasos esenciales.

Viene a un punto muerto, sin embargo, cuando ApoE4 está implicado. Si el sortilin ata ApoE4 y lo transporta en el interior de la neurona, los grupos del receptor hacia arriba dentro de la célula. No puede volver a la superficie de la célula, y el proceso del endocytosis para.

Eventual, se toman menos y menos ácidos grasos, las células grises no pueden protegerse e inflamarse. Como consecuencia, son susceptibles a la muerte celular como el proceso de envejecimiento fija hacia adentro - y mueren eventual. El riesgo de desarrollar la demencia de Alzheimer aumenta así dramáticamente.

Utilizamos un modelo de encargo del ratón para simular el metabolismo de lípido humano.”   

Thomas Willnow, profesor, centro máximo de Delbrück para el remedio molecular en la asociación de Helmholtz

Sus personas lograron esto criando los ratones transgénicos que producen las variantes de ApoE del ser humano, ApoE3 o ApoE4. Los investigadores entonces estudiaron la composición de lípido de los cerebros de los ratones usando la espectrometría de masa, una técnica para analizar los átomos y las moléculas.

Encontraron que la composición de lípido era sana en el cerebro de ratones con ApoE3 con los niveles adecuados de ácidos grasos no saturados y de endocannabinoids.

En cambio, las neuronas de los ratones E4 no recibieron suficiente lípidos. Bajo el microscopio, los investigadores vieron que en los ratones ApoE4 las vesículas de la membrana que traen normalmente sortilin del interior de la célula de nuevo a la superficie de la célula habían conseguido adheridas dentro de la neurona - un signo que ApoE4 había hecho el receptor agrupar hacia arriba.

Una nueva aproximación potencial a la terapéutica de Alzheimer

“Esto que encuentra puede ofrecer la base para que una nueva estrategia trate a Alzheimer,” Willnow dice. La gente con la variante E4 podría ser tratada con un agente que evita que ApoE4 haga el sortilin del receptor agrupar hacia arriba. Tales agentes se están probando ya en culturas de la neurona.

El laboratorio de Willnow en el MDC, en colaboración con el campus de la investigación de la neurología en la universidad de Aarhus en Dinamarca, ahora está trabajando para desarrollar tal terapéutico. El asiento de Novo Nordisk está soportando la investigación con una concesión €7 millón.

“Si tenemos éxito en desarrollar tal droga, el blindaje para ApoE4 pudo tener sentido,” el biólogo de célula dice. Las dimensiones preventivas se podían entonces tomar contra el daño inflamatorio de células grises en gente con un riesgo genético. “Pero no sabría hasta entonces bastante qué variante de ApoE tengo.”