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Les chercheurs découvrent la voie principale de signalisation dans la pathogénie de la maladie de Paget

Les chercheurs de l'Université de Californie, Irvine, en collaboration avec leurs collègues de Pékin, la Chine, ont gagné des analyses neuves dans le développement des cancers de la peau malins mal compris collectivement connus sous le nom de maladie de Paget. L'équipe a recensé les gènes neufs de biomarqueur qui marquent hautement avec la maladie de Paget. Le groupe avait l'habitude alors un médicament (FDA) reconnu par Food and Drug Administration pour viser une des caractéristiques moléculaires neuf recensées de la maladie de Paget, menant aux symptômes cliniques en évidence améliorés dans une petite cohorte des patients chinois. Leurs résultats ont été publiés en ligne dans la recherche de cellules.

C'est un exemple typique sur la façon dont l'analyse de calcul sophistiquée et les collaborations interdisciplinaires facilitent des découvertes biomédicales. La génomique unicellulaire devient un outil apparaissant important pour tracer les machineries cellulaires et de molécule qui codent les maladies, et récent UCI a effectué le pas énorme dans ce champ de recherche à croissance rapide. »

Qing pays récemment industrialisé, co-auteur d'étude et professeur du chancelier des mathématiques et de développement et de la biologie cellulaire à UCI

La maladie de Paget sont les cancers de la peau rares. Au niveau cellulaire, ces cancers se manifestent en tant qu'ayant facilement grand identifiable, les cellules à l'air « claires », cellules appelées de Paget. L'origine de ces seules cellules cancéreuses de examen est actuel sous la discussion, mais leur émergence dans la peau est une borne de fonctionnalité utile cette des aides avec le diagnostic de la maladie de Paget.

Très peu est connu au sujet du fonctionnement fondamental de cette maladie, et bien entendu, il n'y a aucun médicament connu qui peut efficacement ralentir ou retourne la condition. L'approche primaire à traiter la maladie de Paget se compose essayer de la retirer chirurgicalement, ou la détruit avec les approches de chimiothérapie, de radiothérapie ou d'ablation de laser qui ne sont pas très efficaces et associé avec la récidive de la maladie.

« Développer une compréhension neuve « de la nature moléculaire » de la maladie de Paget découvrira assurément « les gènes nouveaux de la maladie. « Au moins certains de ces gènes pourraient être visés utilisant les médicaments qui sont déjà approuvés par le FDA pour des conditions indépendantes. Cette approche pourrait spectaculaire accélérer la tranche de temps de développement pour les médicaments de la maladie de Paget, » a dit Maksim Plikus, co-auteur d'étude et professeur agrégé de développement et de biologie cellulaire à UCI.

Pour étudier comment la maladie de Paget se développe au niveau moléculaire, les chercheurs de Pékin et basés sur Irvine ont largement examiné des caractéristiques de gène des prélèvements de tissu de la maladie de Paget des patients humains employant un ARN-ordonnancement unicellulaire appelé de technique neuve. La technique tient compte de l'identification de tous les types extant de cellules basés sur leurs seuls gènes. Ceci a aidé l'équipe à recenser des biomarqueurs neufs précédemment non reconnus mais proéminents de la maladie. Un tel biomarqueur était le gène MSI1 appelé, ou Musashi-1. L'intérieur des cellules, MSI1 grippe à beaucoup de molécules d'ARN, réglant comment ils codent de diverses protéines.

Puisque l'étude des rôles des gènes neufs de biomarqueur chez l'homme a des limitations, l'équipe de recherche a développé les souris transgéniques neuves, dont la peau a été effectuée pour avoir des montants élevés de MSI1, imitant potentiellement la maladie de Paget d'être humain. De façon saisissante, juste après quelques jours, ces souris ont développé les changements importants de leur peau qui a attentivement ressemblé à la maladie de Paget d'être humain, y compris la formation de grandes et « claires » cellules comme Paget à l'air. D'autres études moléculaires avec le modèle neuf ont découvert beaucoup plus de modifications précédemment inappréciées de gène qui sont vraisemblablement appropriées aux cancers de la maladie de Paget dans les patients humains.

Extrapolé des études de souris de mutant, les scientifiques ont recensé une modification moléculaire spécifique - la signalisation hautement trop active de mTOR, qui représente l'objectif mammifère du rapamycin. L'activation du mTOR a été précédemment et d'une manière concluante recensé comme caractéristique moléculaire principale d'autres types de cancer, y compris certains cancers de l'intestin.

Puisque le mTOR est si impliqué dans d'autres maladies, les médicaments approuvés par le FDA, tels que le rapamycin, existent actuel qui bloquent efficacement la signalisation de mTOR. Utilisant cette information, les chercheurs ont entrepris une étude clinique à petite échelle, dans laquelle des patients de la maladie de Paget ont été soignés topique avec de la crème de rapamycin. Quelques semaines de demande de règlement de rapamycin mènent à une réaction cliniquement favorable dans tous les patients inscrits, y compris une réduction sur le nombre de cellules de Paget ; épaisseur d'épiderme dans la peau avec des lésions ; aussi bien que la morphologie et l'organisme de l'épiderme est devenu normal. Tandis que ce résultat est très préliminaire et une étude clinique à plus grande échelle est clairement nécessaire, elle néanmoins encourage.

« Nous avons effectué la découverte passionnante d'un gène neuf qui pilote la pathogénie de la maladie de Paget. À l'avenir, nous voulons davantage explorer et découvrir les régulateurs neufs de gène de MSI1 pour comprendre mieux les gestionnaires moléculaires en amont de ce rare, pourtant la maladie débilitante, » a dit le M. le chrétien F. Guerrero-Juarez, le Co-premier auteur du boursier post-doctoral d'article et de chancelier des mathématiques et de développement ANTICIPÉS et de la biologie cellulaire à UCI.

Source:
Journal reference:

Song, Y., et al. (2020) The Msi1-mTOR pathway drives the pathogenesis of mammary and extramammary Paget’s disease. Cell Research. doi.org/10.1038/s41422-020-0334-5.