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I ricercatori scoprono la via chiave di segnalazione nella patogenesi della malattia di Paget

I ricercatori dall'università di California, Irvine, in collaborazione con i loro colleghi da Pechino, la Cina, hanno guadagnato le nuove comprensioni nello sviluppo dei cancri di interfaccia maligni capiti male conosciuti collettivamente come la malattia di Paget. Il gruppo ha identificato i nuovi geni di biomarcatore che altamente correlano con la malattia di Paget. Il gruppo poi ha usato una droga (FDA) approvata Food and Drug Administration per mirare ad una delle funzionalità molecolari recentemente identificate della malattia di Paget, piombo ai sintomi clinici prominente migliori in un piccolo gruppo dei pazienti cinesi. I loro risultati sono stati pubblicati online nella ricerca delle cellule.

Ciò è un esempio tipico su come l'analisi di calcolo specializzata e le collaborazioni interdisciplinari facilitano le scoperte biomediche. La genomica unicellulare sta trasformandosi in in uno strumento emergente importante per delineare i machineries della molecola e cellulari che codificano le malattie e recentemente UCI ha fatto l'andatura tremenda in questa area di ricerca a crescita rapida.„

Qing Nie, co-author di studio ed il professore del cancelliere di matematica ed inerente allo sviluppo & di biologia cellulare a UCI

La malattia di Paget è cancri di interfaccia rari. Al livello cellulare, questi cancri si manifestano come avendo facilmente grande identificabile, “chiare„ celle di aspetto, chiamate celle di Paget. L'origine di queste cellule tumorali di sguardo uniche è corrente nell'ambito del dibattito, ma la loro emergenza in interfaccia è un indicatore utile della funzionalità che aiuta con la diagnosi della malattia di Paget.

Pochissimo è conosciuto circa i funzionamenti di fondo di questa malattia ed unsurprisingly, non ci sono droghe conosciute che possono rallentare efficientemente o ritornano la circostanza. L'approccio primario a trattare la malattia di Paget consiste di provare ad eliminarla chirurgicamente, o la distrugge con gli approcci della chemioterapia, della radioterapia o di ablazione del laser che non sono molto efficaci e socio con la ricorrenza di malattia.

“Sviluppare una nuova comprensione “della natura molecolare„ della malattia di Paget scoprirà indubbiamente “i geni novelli di malattia. “Almeno alcuni di questi geni potrebbero essere mirati a facendo uso delle medicine che sono già approvate dalla FDA per le circostanze indipendenti. Questo approccio potrebbe accelerare drammaticamente il calendario dello sviluppo per le medicine della malattia di Paget,„ ha detto Maksim Plikus, il co-author di studio ed il professore associato di inerente allo sviluppo & di biologia cellulare a UCI.

Per studiare come la malattia di Paget si sviluppa al livello molecolare, ai i ricercatori basati a Irvine e di Pechino hanno esaminato completamente le funzionalità del gene dei campioni di tessuto della malattia di Paget dai pazienti umani che usando una nuova tecnica chiamata RNA-ordinamento unicellulare. La tecnica tiene conto l'identificazione di tutti i tipi extant delle cellule basati sui loro geni unici. Ciò ha aiutato il gruppo ad identificare nuovi i biomarcatori precedentemente non riconosciuti ma prominenti di malattia. Un tale biomarcatore era il gene chiamato MSI1, o Musashi-1. L'interno delle celle, MSI1 lega a molte molecole del RNA, regolamentanti come codificano le diverse proteine.

Poiché studiare i ruoli di nuovi geni di biomarcatore in esseri umani presenta le limitazioni, il gruppo dei ricercatori ha sviluppato i nuovi mouse transgenici, di cui l'interfaccia è stata fatta per avere quantità elevate di MSI1, potenzialmente imitanti la malattia di Paget dell'essere umano. In maniera sconvolgente, subito dopo alcuni giorni, questi mouse hanno sviluppato i cambiamenti prominenti nella loro interfaccia che ha somigliato molto attentamente alla malattia di Paget dell'essere umano, compreso la formazione di grandi e “chiare„ celle del tipo di Paget di aspetto. Ulteriori studi molecolari con il nuovo modello hanno scoperto molti altri cambiamenti precedentemente incompresi del gene che sono probabilmente pertinenti ai cancri della malattia di Paget in pazienti umani.

Estrapolato dagli studi mutanti del mouse, gli scienziati hanno identificato un cambiamento molecolare specifico - segnalazione altamente iperattiva del mTOR, che corrisponde all'obiettivo mammifero della rapamicina. L'attivazione di mTOR è stata precedentemente ed identificato conclusivamente come una funzionalità molecolare chiave di altri tipi del cancro, compreso determinati cancri intestinali.

Poiché il mTOR così è compreso in altre malattie, le droghe approvate dalla FDA, quale la rapamicina, corrente esistono che bloccano efficientemente la segnalazione del mTOR. Facendo uso di questi informazioni, i ricercatori hanno intrapreso gli studi clinici su scala ridotta, in cui i pazienti della malattia di Paget sono stati curati attuale con la crema di rapamicina. Alcune settimane del trattamento di rapamicina piombo clinicamente ad una risposta positiva in tutti i pazienti iscritti, compreso una riduzione sul numero delle celle di Paget; spessore dell'epidermide in interfaccia lesa; così come la morfologia e l'organizzazione dell'epidermide è diventato normale. Mentre questo risultato è molto preliminare e uno studio clinico su più vasta scala è chiaramente necessario, ciò nonostante sta incoraggiando.

“Abbiamo fatto la scoperta emozionante di nuovo gene che determina la patogenesi della malattia di Paget. In futuro, vogliamo più ulteriormente esplorare e scoprire i nuovi regolatori del gene di MSI1 per capire meglio i driver molecolari verso l'alto di questo raro, eppure malattia debilitante,„ ha detto il Dott. il cristiano il F. il Guerrero-Juarez, co-primo autore dell'articolo e del collega postdottorale del cancelliere di matematica e dell'inerente allo sviluppo DI AVANZAMENTO & di biologia cellulare a UCI.

Source:
Journal reference:

Song, Y., et al. (2020) The Msi1-mTOR pathway drives the pathogenesis of mammary and extramammary Paget’s disease. Cell Research. doi.org/10.1038/s41422-020-0334-5.