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Os pesquisadores descobrem o caminho chave da sinalização na patogénese da doença de Paget

Os pesquisadores do University of California, Irvine, em colaboração com seus colegas do Pequim, China, ganharam introspecções novas na revelação dos cancros de pele malignos deficientemente compreendidos conhecidos colectivamente como a doença de Paget. A equipe identificou os genes novos do biomarker que correlacionam altamente com a doença de Paget. O grupo usou então uma droga (FDA) aprovada Food and Drug Administration para visar uma das características moleculars recentemente identificadas da doença de Paget, conduzindo aos sintomas clínicos proeminente melhorados em uma coorte pequena de pacientes chineses. Seus resultados foram publicados em linha na pesquisa da pilha.

Este é um excelente exemplo em como a análise computacional sofisticada e as colaborações interdisciplinars facilitam descobertas biomedicáveis. a genómica da Único-pilha está transformando-se uma ferramenta emergente principal para traçar os machineries celulares e da molécula que codificam doenças, e UCI tem feito recentemente o passo tremendo nesta área de pesquisa de crescimento rápido.”

Qing Nie, co-autor do estudo e professor do chanceler da matemática e desenvolvente & da biologia celular em UCI

A doença de Paget é cancros de pele raros. A nível celular, estes cancros manifestam-se como tendo facilmente grande identificável, “claro” - olhando as pilhas, chamadas pilhas de Paget. A origem destas células cancerosas de vista originais está actualmente sob o debate, mas sua emergência na pele é um marcador útil da característica que ajude com diagnóstico da doença de Paget.

Pouco é sabido muito sobre os funcionamentos subjacentes desta doença, e unsurprisingly, não há nenhuma droga conhecida que pode eficientemente retardar ou reverte a circunstância. A aproximação preliminar a tratar a doença de Paget consiste tentar removê-la cirùrgica, ou destrói-a com aproximações da quimioterapia, da radioterapia ou da ablação do laser que não são muito eficazes e associado com retorno da doença.

“Desenvolver uma compreensão nova “da natureza molecular” da doença de Paget descobrirá indubitàvelmente “genes novos da doença. “Pelo menos alguns destes genes puderam ser visados usando as medicinas que são já aprovados pelo FDA para circunstâncias não relacionadas. Esta aproximação poderia dramàtica acelerar o prazo da revelação para medicinas da doença de Paget,” disse Maksim Plikus, co-autor do estudo e professor adjunto de desenvolvente & da biologia celular em UCI.

Para estudar como a doença de Paget se torna a nível molecular, o Pequim e os pesquisadores Irvine-baseados examinaram detalhada características do gene de amostras de tecido da doença de Paget dos pacientes humanos que usam uma técnica nova chamada RNA-arranjar em seqüência da único-pilha. A técnica permite a identificação de todos os tipos extant da pilha baseados em seus genes originais. Isto ajudou a equipe a identificar biomarkers novos previamente não reconhecidos mas proeminentes da doença. Um tal biomarker era o gene chamado MSI1, ou Musashi-1. O interior das pilhas, MSI1 liga a muitas moléculas do RNA, regulando como codificam proteínas diversas.

Porque estudar os papéis de genes novos do biomarker nos seres humanos tem limitações, a equipe dos pesquisadores desenvolveu os ratos transgénicos novos, cuja a pele foi feita para ter as quantidades altas de MSI1, imitando potencial a doença de Paget do ser humano. Impressionante, imediatamente depois de alguns dias, estes ratos desenvolveram mudanças proeminentes em sua pele que se assemelhou pròxima à doença de Paget do ser humano, incluindo a formação de grande e de “claro” - olhando Paget-como pilhas. Uns estudos moleculars mais adicionais com o modelo novo descobriram muito mais mudanças previamente unappreciated do gene que são provavelmente relevantes aos cancros da doença de Paget em pacientes humanos.

Extrapolado dos estudos do rato do mutante, os cientistas identificaram uma mudança molecular específica - a sinalização altamente overactive do mTOR, que representa o alvo mamífero do rapamycin. A activação do mTOR tem sido previamente e identificado conclusiva como uma característica molecular chave de outros tipos do cancro, incluindo determinados cancros intestinais.

Porque o mTOR é envolvido assim em outras doenças, as drogas aprovados pelo FDA, tais como o rapamycin, existem actualmente que obstruem eficientemente a sinalização do mTOR. Usando esta informação, os pesquisadores conduziram um estudo clínico em escala reduzida, em que os pacientes da doença de Paget foram tratados tòpica com o creme do rapamycin. Algumas semanas do tratamento do rapamycin conduzem a uma resposta clìnica positiva em todos os pacientes registrados, incluindo uma redução no número de pilhas de Paget; espessura da epiderme na pele lesioned; e também a morfologia e a organização da epiderme tornou-se normal. Quando este resultado for muito preliminar e um estudo clínico em maior escala é claramente necessário, todavia está incentivando.

“Nós fizemos a descoberta emocionante de um gene novo que conduzisse a patogénese da doença de Paget. No futuro, nós queremos explorar e descobrir mais reguladores novos do gene de MSI1 para compreender melhor os motoristas moleculars ascendentes deste raro, contudo doença debilitante,” disse o Dr. cristão F. Guerrero-Juarez, co-primeiro autor do artigo e do companheiro pos-doctoral do chanceler da matemática e do desenvolvente AVANÇADOS & da biologia celular em UCI.

Source:
Journal reference:

Song, Y., et al. (2020) The Msi1-mTOR pathway drives the pathogenesis of mammary and extramammary Paget’s disease. Cell Research. doi.org/10.1038/s41422-020-0334-5.