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Lo studio disfa il mistero CNL6 nella malattia della stecca

La malattia della stecca è una famiglia di 13 rari, circostanze geneticamente distinte. Collettivamente, sono la causa più prevalente della malattia neurodegenerative in bambini, pregiudicante 1 in 12.500 nati vivi negli Stati Uniti. Uno dei geni di malattia della stecca è CLN6. Come le mutazioni in questo gene piombo alla malattia è stato un mistero, ma uno studio piombo dai ricercatori all'istituto universitario di Baylor di medicina e pubblicato nel giornale di ricerca clinica rivela come CLN6 difettoso può provocare la malattia della stecca.

“La gente con la malattia della stecca ha problemi con la capacità delle loro cellule di rimuovere lo spreco cellulare, che poi si accumula ai livelli tossici,„ ha detto il primo Dott. Lakshya Bajaj dell'autore, che stava lavorando a questo progetto mentre uno studente del dottorato nel laboratorio del Dott. Marco Sardiello a Baylor. Bajaj è corrente un socio post-dottorato alla facoltà di medicina di Harvard.

In celle, i lisosomi trattano lo spreco cellulare. Sono sacchi che contengono gli enzimi, un tipo di proteine che ripartono i residui nelle sue componenti costituenti che la cella può riciclare o eliminare. Nella malattia della stecca causata dalle mutazioni in CLN6, i lisosomi fanno non spreco trattato efficacemente per le ragioni sconosciute. Ciò provoca la capitalizzazione residua. La malattia della stecca è un tipo di disordine lysosomal di stoccaggio. Sebbene tutti i tipi di celle possano essere influenzati dai difetti nella gestione dei rifiuti lysosomal, le cellule cerebrali, neuroni, sia particolarmente suscettibile.

La capitalizzazione residua in neuroni perturba molti trattamenti cellulari e finalmente provoca la morte delle cellule. Ciò piombo alla degenerazione progressiva delle abilità fisiche ed intellettuali del motore, osservate nei pazienti di malattia della stecca.„

Dott. Lakshya Bajaj, socio post-dottorato, facoltà di medicina di Harvard

CLN6: un altro pezzo del puzzle di malattia della stecca

La connessione di CLN6 con la malattia della stecca era un bit di un mistero. Questa proteina non è trovata nei lisosomi, ma nel reticolo endoplasmatico, una struttura dentro le celle in cui le proteine, compreso gli enzimi lysosomal, sono fatte. Il reticolo endoplasmatico è a parte dai lisosomi. Così, come i difetti in una proteina situata fuori dei lisosomi interferiscono con la funzione lysosomal?

Il laboratorio di Sardiello precedentemente aveva risolto un simile mistero che comprende CLN8, un'altra proteina situata nel reticolo endoplasmatico e di cui le mutazioni egualmente causano un tipo di malattia della stecca.

“Abbiamo indicato che CNL8 assiste sull'uscita degli enzimi lysosomal dal reticolo endoplasmatico in viaggio ai lisosomi. Quando CLN8 è difettoso, il trasporto degli enzimi dal loro posto della sintesi alla destinazione finale è carente ed i lisosomi finiscono avendo meno enzimi per lavorare con,„ ha detto Sardiello, professore associato della genetica molecolare ed umana a Baylor ed all'autore corrispondente di questo lavoro.

CLN6 e CLN8 funzionano insieme

Le manifestazioni cliniche della malattia della stecca causate dalle mutazioni CLN8 e da quelle della malattia della stecca dovuto CLN6 difettoso sono notevolmente simili. Ciò e l'altra prova piombo i ricercatori sospettare che CLN6 e CLN8 potrebbero lavorare insieme.

Le loro indagini hanno rivelato che CLN6 e CLN8 interagiscono a vicenda formando un complesso molecolare che raccoglie gli enzimi lysosomal al reticolo endoplasmatico e media il loro traffico verso i lisosomi.

“Proponiamo che CLN8 e CLN6 radunino insieme gli enzimi in un hub, una specie di “fermata dell'autobus. “Poi, CLN8 accompagna gli enzimi sul bus in viaggio ai lisosomi, mentre CLN6 rimane alla fermata dell'autobus. CLN8 ritorna alla fermata dell'autobus dopo la consegna degli enzimi e ripetono il trattamento,„ Bajaj ha detto. “Quando CLN6 è difettoso, gli enzimi efficacemente non sono radunati nella fermata dell'autobus e meno sono trasportati ai lisosomi.„

I ricercatori sono interessati nell'individuazione se altri fattori sono compresi nel trasporto degli enzimi ai lisosomi. Per esempio, se ci sono altri “conduttori del bus o i mandriani degli enzimi lysosomal coinvolgere quello, se difettosi, possono anche contribuire alla malattia della stecca.

Source:
Journal reference:

Bajaj, L., et al. (2020) A CLN6-CLN8 complex recruits lysosomal enzymes at the ER for Golgi transfer. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI130955.