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O estudo desembaraça o mistério CNL6 na doença do sarrafo

A doença do sarrafo é uma família de 13 raros, circunstâncias genetically distintas. Colectivamente, são a causa a mais predominante da doença neurodegenerative nas crianças, afetando 1 em 12.500 nascimentos nos E.U. Um dos genes da doença do sarrafo é CLN6. Como as mutações neste gene conduzem à doença foi um mistério, mas um estudo conduzido por pesquisadores na faculdade de Baylor da medicina e publicado no jornal da investigação clínica revela como CLN6 defeituoso pode conduzir à doença do sarrafo.

Os “povos com doença do sarrafo têm problemas com capacidade das suas pilhas para cancelar o desperdício celular, que acumula então aos níveis tóxicos,” disseram o primeiro Dr. Lakshya Bajaj do autor, que estava trabalhando neste projecto quando um estudante do doutoramento no laboratório do Dr. Marco Sardiello em Baylor. Bajaj é actualmente um associado cargo-doutoral na Faculdade de Medicina de Harvard.

Nas pilhas, desperdício celular do processo dos lisosomas. São sacos que contêm as enzimas, um tipo de proteínas que dividem restos da produção em seus componentes constitutivos que a pilha pode recicl ou rejeitar. Na doença do sarrafo causada por mutações em CLN6, os lisosomas não processam o desperdício eficazmente para razões desconhecidas. Isto conduz à acumulação waste. A doença do sarrafo é um tipo de desordem lysosomal do armazenamento. Embora todos os tipos de pilhas possam ser afectados por defeitos na gestão de resíduos lysosomal, neurónios, neurônios, seja particularmente suscetível.

A acumulação Waste nos neurônios molesta muitos processos celulares e conduz eventualmente à morte celular. Isto conduz à degeneração progressiva das capacidades do motor, as físicas e as intelectuais observadas em pacientes da doença do sarrafo.”

Dr. Lakshya Bajaj, associado Cargo-Doutoral, Faculdade de Medicina de Harvard

CLN6: uma outra parte do enigma da doença do sarrafo

A conexão de CLN6 com a doença do sarrafo era um bit de um mistério. Esta proteína não é encontrada nos lisosomas, mas no segundo estômago endoplasmic, uma estrutura dentro das pilhas onde as proteínas, incluindo enzimas lysosomal, são feitas. O segundo estômago endoplasmic é separado dos lisosomas. Assim, como os defeitos em uma proteína situada fora dos lisosomas interferem com a função lysosomal?

O laboratório de Sardiello tinha resolvido previamente um mistério similar que envolve CLN8, uma outra proteína situada no segundo estômago endoplasmic e cujas as mutações igualmente causam um tipo de doença do sarrafo.

“Nós mostramos que CNL8 ajuda na saída de enzimas lysosomal do segundo estômago endoplasmic a caminho aos lisosomas. Quando CLN8 é defeituoso, o transporte das enzimas de seu lugar da síntese ao destino final é deficiente e os lisosomas terminam acima tendo menos enzimas para trabalhar com,” disse Sardiello, professor adjunto da genética molecular e humana em Baylor e no autor correspondente deste trabalho.

CLN6 e CLN8 trabalham junto

As manifestações clínicas da doença do sarrafo causadas pelas mutações CLN8 e por aquelas da doença do sarrafo devido a CLN6 defeituoso são notàvel similares. Isto e a outra evidência conduziram os pesquisadores suspeitar que CLN6 e CLN8 puderam trabalhar junto.

Suas investigações revelaram que CLN6 e CLN8 interagem um com o otro formando um complexo molecular que recolhesse enzimas lysosomal no segundo estômago endoplasmic e negociasse seu tráfico para os lisosomas.

“Nós propor que CLN8 e CLN6 reunam junto as enzimas em um cubo, meio “uma paragem do autocarro. “Então, CLN8 acompanha as enzimas no barramento a caminho aos lisosomas, quando CLN6 permanecer na paragem do autocarro. CLN8 retorna à paragem do autocarro após ter entregado as enzimas, e repetem o processo,” Bajaj disse. “Quando CLN6 é defeituoso, as enzimas não estão reunidas eficazmente na paragem do autocarro e menos são transportadas aos lisosomas.”

Os pesquisadores estão interessados em encontrar se outros factores estão envolvidos em transportar enzimas aos lisosomas. Por exemplo, se há outros do “condutores barramento ou os pastores das enzimas lysosomal envolvidas isso, se defeituosos, podem igualmente contribuir à doença do sarrafo.

Source:
Journal reference:

Bajaj, L., et al. (2020) A CLN6-CLN8 complex recruits lysosomal enzymes at the ER for Golgi transfer. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI130955.