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El estudio desenreda el misterio CNL6 en enfermedad del listón

La enfermedad del listón es una familia de 13 raros, condiciones genético distintas. Colectivamente, son la causa más frecuente de la enfermedad neurodegenerative en niños, afectando a 1 en 12.500 nacimientos en los E.E.U.U. Uno de los genes de la enfermedad del listón es CLN6. Cómo las mutaciones en este gen llevan a la enfermedad ha sido un misterio, pero un estudio llevado por los investigadores en la universidad de Baylor del remedio y publicado en el gorrón de la investigación clínica revela cómo CLN6 defectuoso puede dar lugar a enfermedad del listón.

La “gente con enfermedad del listón tiene problemas con la capacidad de sus células de autorizar el desecho celular, que entonces acumula a los niveles tóxicos,” dijo al primer Dr. Lakshya Bajaj del autor, que trabajaba en este proyecto mientras que un estudiante del doctorado en el laboratorio del Dr. Marco Sardiello en Baylor. Bajaj es actualmente un socio postdoctoral en la Facultad de Medicina de Harvard.

En células, desecho celular de proceso de los lisosomas. Son sacos que contienen las enzimas, un tipo de proteínas que analicen los residuos en sus componentes constitutivos que la célula pueda reciclar o desechar. En la enfermedad del listón causada por mutaciones en CLN6, los lisosomas hacen no desecho de proceso eficazmente por razones desconocidas. Esto da lugar a la acumulación inútil. La enfermedad del listón es un tipo de desorden lysosomal del almacenamiento. Aunque todos los tipos de células se puedan afectar por los defectos en la gestión de desechos lysosomal, neuronas, neuronas, sea determinado susceptible.

La acumulación inútil en neuronas perturba muchos procesos celulares y da lugar eventual a muerte celular. Esto lleva a la degeneración progresiva de las capacidades del motor, físicas e intelectuales observadas en pacientes de la enfermedad del listón.”

El Dr. Lakshya Bajaj, socio postdoctoral, Facultad de Medicina de Harvard

CLN6: otro pedazo del rompecabezas de la enfermedad del listón

La conexión de CLN6 con enfermedad del listón era una broca de un misterio. Esta proteína no se encuentra en lisosomas, sino en el retículo endoplásmico, una estructura dentro de las células donde las proteínas, incluyendo las enzimas lysosomal, se hacen. El retículo endoplásmico está a parte de los lisosomas. ¿Así pues, cómo los defectos en una proteína situada fuera de los lisosomas interfieren con la función lysosomal?

El laboratorio de Sardiello había resuelto previamente un misterio similar que implicaba CLN8, otra proteína situada en el retículo endoplásmico y cuyas mutaciones también causan un tipo de enfermedad del listón.

“Mostramos que CNL8 ayuda en la salida de enzimas lysosomal del retículo endoplásmico en el camino a los lisosomas. Cuando CLN8 es defectuoso, el transporte de enzimas de su lugar de la síntesis al destino final es deficiente y los lisosomas terminan hacia arriba teniendo menos enzimas para trabajar con,” dijo a Sardiello, profesor adjunto de la genética molecular y humana en Baylor y el autor correspondiente de este trabajo.

CLN6 y CLN8 trabajan juntos

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad del listón causadas por las mutaciones CLN8 y las de la enfermedad del listón debido a CLN6 defectuoso son notable similares. Esto y otras pruebas llevaron a los investigadores a sospechar que CLN6 y CLN8 pudieron trabajar juntos.

Sus investigaciones revelaron que CLN6 y CLN8 obran recíprocamente con uno a que forma un complejo molecular que cerco las enzimas lysosomal en el retículo endoplásmico y medie su tráfico hacia los lisosomas.

“Proponemos que CLN8 y CLN6 juntas reúnan las enzimas en un cubo, una clase “de parada de ómnibus. “Entonces, CLN8 escolta las enzimas en el ómnibus en el camino a los lisosomas, mientras que CLN6 permanece en el parada de ómnibus. CLN8 vuelve al parada de ómnibus después de entregar las enzimas, y relanzan el proceso,” Bajaj dijo. “Cuando CLN6 es defectuoso, las enzimas no se reúnen efectivo en el parada de ómnibus y menos se transportan a los lisosomas.”

Los investigadores están interesados en encontrar si otros factores están implicados en transportar las enzimas a los lisosomas. Por ejemplo, si hay otros “conductores del ómnibus o los pastores de las enzimas lysosomal implicadas eso, si son defectuosos, pueden también contribuir a la enfermedad del listón.

Source:
Journal reference:

Bajaj, L., et al. (2020) A CLN6-CLN8 complex recruits lysosomal enzymes at the ER for Golgi transfer. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI130955.