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Les molécules neuf recensées peuvent aider à développer la thérapeutique COVID-19

SARS-CoV-2, le coronavirus entraînant la pandémie COVID-19 globale, emploie une polymérase appelée de protéine pour reproduire son génome à l'intérieur des cellules humaines infectées. Mettre fin à la réaction de polymérase arrêtera l'accroissement du coronavirus, menant à son éradication par le système immunitaire de l'hôte humain.

Les chercheurs au bureau d'études de Colombie et l'université de Wisconsin-Madison ont recensé une bibliothèque des molécules qui ont arrêté la réaction de la polymérase SARS-CoV-2, une opération principale qui détermine le potentiel de ces molécules comme composés de plomb d'être encore modifié pour le développement de la thérapeutique COVID-19.

Cinq de ces molécules sont déjà approuvés par le FDA pour l'usage dans la demande de règlement d'autres viraux infection comprenant le HIV/SIDA, le cytomégalovirus, et l'hépatite B. L'étude neuve était publiée le 18 juin 2020, dans la recherche antivirale.

L'équipe de Colombie raison au commencement pour laquelle le triphosphate actif du sofosbuvir de médicament d'hépatite C et de son dérivé pourrait agir en tant qu'inhibiteur potentiel de la polymérase SARS-CoV-2 basée sur l'analyse de leurs propriétés moléculaires et des conditions de réplication du virus Hépatite C et des coronaviruses.

Abouti par Jingyue Ju, Samuel Ruben-Peter G. Viele professeur du bureau d'études, professeur du génie chimique et de la pharmacologie, et directeur du centre pour la technologie de génome et du bureau d'études biomoléculaire à l'Université de Columbia, ils ont alors collaboré avec Robert N. Kirchdoerfer, professeur adjoint des biochimies et un expert en matière d'étude des polymérases de coronavirus à l'université de l'institut de Wisconsin-Madison pour la virologie moléculaire et de service des biochimies.

Dans un ensemble d'expériences plus tôt vérifiant les propriétés de la polymérase du coronavirus qui entraîne le radar à ouverture synthétique, les chercheurs ont constaté que le triphosphate du sofosbuvir pouvait mettre fin à la réaction de polymérase de virus.

Ils ont alors expliqué ce sofosbuvir et quatre autres analogues de nucléotide (les formes actives de triphosphate des inhibiteurs Alovudine de VIH, de l'alafenamide de zidovudine, de Tenofovir, et de l'Emtricitabine) ont également empêché la polymérase SARS-CoV-2 avec différents niveaux de rendement.

Utilisant l'analyse moléculaire gagnée dans ces investigations, l'équipe a conçu une stratégie pour sélecter 11 molécules analogiques de nucléotide avec un grand choix de configurations structurelles et chimiques en tant qu'inhibiteurs potentiels des polymérases de Radars à ouverture synthétique-CoV et de SARS-CoV-2.

Tandis que chacune des 11 molécules vérifiées manifestait la constitution, six a montré l'achêvement immédiat de la réaction de polymérase, deux montrés l'achêvement retardé, et trois n'ont pas mis fin à la réaction de polymérase.

Les médicaments de prodrogue de cinq de ces analogues de nucléotide (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir/ganciclovir, stavudine, et Entecavir) qui mettent fin à la réaction de la polymérase SARS-CoV-2 sont approuvés par le FDA pour la demande de règlement d'autres viraux infection et de leurs profils de sécurité sont bien établis.

Une fois le pouvoir des médicaments pour empêcher la réplication virale dans la culture cellulaire est expliqué dans de futures investigations, puis les molécules de candidat et leurs formes modifiées peuvent être évaluées pour le développement des traitements COVID-19 potentiels.

Dans nos efforts pour aider à aborder cette urgence globale, nous sommes très pleins d'espoir que les caractéristiques structurelles et chimiques des molécules nous ont recensés, dans la corrélation avec leur activité inhibitrice à la polymérase SARS-CoV-2, peuvent être employés comme guide pour concevoir et synthétiser les composés neufs pour le développement de la thérapeutique COVID-19. »

Jingyue Ju, chercheur, école du bureau d'études et science appliquée, Université de Columbia

« Nous sommes extrêmement reconnaissants pour le soutien à la recherche généreux qui nous a permis d'accomplir le progrès rapide sur ce projet. Je suis également reconnaissant pour les cotisations en suspens apportées par chaque membre de notre consortium de collaboration de recherches. »

Source:
Journal reference:

Jockusch, S., et al. (2020) A library of nucleotide analogues terminate RNA synthesis catalyzed by polymerases of coronaviruses that cause SARS and COVID-19. Science Direct. doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104857.