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Le molecole recentemente identificate possono contribuire a sviluppare la terapeutica COVID-19

SARS-CoV-2, il coronavirus che causa la pandemia globale COVID-19, usa una proteina chiamata la polimerasi per ripiegare le sue cellule umane infettate interno del genoma. La terminazione della reazione della polimerasi fermerà la crescita del coronavirus, piombo alla sua estirpazione dal sistema immunitario di ospite umano.

I ricercatori ad assistenza tecnica di Colombia e l'università di Wisconsin-Madison hanno identificato una libreria delle molecole che hanno interrotto la reazione della polimerasi SARS-CoV-2, un punto chiave che stabilisce il potenziale di queste molecole come composti di piombo più ulteriormente di essere modificato per lo sviluppo di terapeutica COVID-19.

Cinque di queste molecole sono già approvati dalla FDA per uso nel trattamento di altre infezioni virali compreso il HIV/AIDS, il citomegalovirus e l'epatite B. Il nuovo studio è stato pubblicato il 18 giugno 2020, nella ricerca antivirale.

Il gruppo di Colombia inizialmente ragione per cui il trifosfato attivo del sofosbuvir della droga di epatite virale C e del suo derivato potrebbe fungere da inibitore potenziale della polimerasi SARS-CoV-2 basata sull'analisi dei loro beni molecolari e dei requisiti della replica sia del virus dell'epatite C che dei coronaviruses.

Piombo da Jingyue Ju, da Samuel Ruben-Peter G. Viele professore di assistenza tecnica, professore dell'ingegneria chimica e della farmacologia e Direttore del centro per la tecnologia del genoma & dell'assistenza tecnica biomolecolare alla Columbia University, poi hanno collaborato con Robert N. Kirchdoerfer, assistente universitario della biochimica e un esperto nello studio delle polimerasi di coronavirus all'università di istituto diWisconsin-Madison per la virologia molecolare e nel dipartimento della biochimica.

In una serie di esperimenti più in anticipo che verificano i beni della polimerasi del coronavirus che causa il SAR, i ricercatori hanno trovato che il trifosfato di sofosbuvir poteva terminare la reazione della polimerasi del virus.

Poi hanno dimostrato quel sofosbuvir ed altri quattro analoghi del nucleotide (i moduli attivi del trifosfato degli inibitori Alovudine del HIV, del alafenamide di Tenofovir, della zidovudina e dell'emtricitabina) egualmente hanno inibito la polimerasi SARS-CoV-2 con differenti livelli di risparmio di temi.

Facendo uso della comprensione molecolare guadagnata in queste indagini, il gruppo ha inventato una strategia per selezionare 11 molecola analogica del nucleotide con varie funzionalità strutturali e chimiche come inibitori potenziali delle polimerasi di SAR-CoV e di SARS-CoV-2.

Mentre tutte e 11 le molecola provata video l'incorporazione, sei ha esibito la chiusura immediata della reazione della polimerasi, due indicati la chiusura in ritardo e tre non hanno terminato la reazione della polimerasi.

I farmaci del profarmaco di cinque di questi analoghi del nucleotide (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir/Ganciclovir, stavudina e Entecavir) che termina la reazione della polimerasi SARS-CoV-2 sono approvati dalla FDA per il trattamento di altre infezioni virali e dei loro profili di sicurezza sono affermati.

Una volta la potenza delle droghe per inibire la replicazione virale nella coltura cellulare è dimostrata nelle indagini future, quindi le molecole del candidato ed i loro moduli modificati possono essere valutati per lo sviluppo delle terapie potenziali COVID-19.

Nei nostri sforzi per contribuire ad affrontare questa emergenza globale, siamo molto promettenti che le funzionalità strutturali e chimiche delle molecole noi hanno identificato, nella correlazione con la loro attività inibitoria alla polimerasi SARS-CoV-2, possono essere usate come guida per progettare e sintetizzare i nuovi composti per lo sviluppo di terapeutica COVID-19.„

Jingyue Ju, ricercatore, banco di assistenza tecnica e scienza applicata, Columbia University

“Siamo estremamente riconoscenti per il supporto generoso della ricerca che ci ha permesso di realizzare i progressi rapidi su questo progetto. Sono egualmente riconoscente per i contributi eccezionali dati da ogni membro del nostro consorzio di collaborazione della ricerca.„

Source:
Journal reference:

Jockusch, S., et al. (2020) A library of nucleotide analogues terminate RNA synthesis catalyzed by polymerases of coronaviruses that cause SARS and COVID-19. Science Direct. doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104857.