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As moléculas recentemente identificadas podem ajudar a desenvolver a terapêutica COVID-19

SARS-CoV-2, o coronavirus que causa a pandemia COVID-19 global, usa uma proteína chamada polimerase para replicate suas pilhas humanas contaminadas interior do genoma. Terminar a reacção da polimerase parará o crescimento do coronavirus, conduzindo a sua erradicação pelo sistema imunitário do anfitrião humano.

Os pesquisadores na engenharia de Colômbia e a universidade de Wisconsin-Madison identificaram uma biblioteca das moléculas que fecharam a reacção da polimerase SARS-CoV-2, uma etapa chave que estabelecesse o potencial destas moléculas como compostos de chumbo ser alterado mais para a revelação da terapêutica COVID-19.

Cinco destas moléculas são já aprovados pelo FDA para o uso no tratamento de outras infecções virais que incluem HIV/AIDS, cytomegalovirus, e hepatite B. O estudo novo foi publicado o 18 de junho de 2020, na pesquisa antivirosa.

A equipe de Colômbia raciocinou inicialmente que o triphosphate activo do sofosbuvir da droga da hepatite C e de seu derivado poderia actuar como um inibidor potencial da polimerase SARS-CoV-2 baseada na análise de suas propriedades moleculars e das exigências da réplica do vírus e de coronaviruses da hepatite C.

Conduzido por Jingyue Ju, por Samuel Ruben-Peter G. Viele professor da engenharia, professor da engenharia química e da farmacologia, e director do centro para a tecnologia do genoma & da engenharia biomolecular na Universidade de Columbia, colaboraram então com o Robert N. Kirchdoerfer, professor adjunto da bioquímica e um perito no estudo de polimerases do coronavirus na universidade do instituto de Wisconsin-Madison para a virologia molecular e no departamento da bioquímica.

Em um grupo de experiências mais adiantado que testam as propriedades da polimerase do coronavirus que causa o SARS, os pesquisadores encontraram que o triphosphate do sofosbuvir podia terminar a reacção da polimerase do vírus.

Demonstraram então esse sofosbuvir e outros quatro analogues do nucleotide (os formulários activos do triphosphate dos inibidores Alovudine do VIH, do alafenamide do Zidovudine, do Tenofovir, e do Emtricitabine) igualmente inibiram a polimerase SARS-CoV-2 com níveis de eficiência diferentes.

Usando a introspecção molecular ganhada nestas investigações, a equipe planejou uma estratégia para seleccionar 11 moléculas análogas do nucleotide com uma variedade de características estruturais e químicas como inibidores potenciais das polimerases dos SARS-CoV e do SARS-CoV-2.

Quando todas as 11 moléculas testadas indicaram a incorporação, seis exibiram a terminação imediata da reacção da polimerase, dois mostrados a terminação atrasada, e três não terminaram a reacção da polimerase.

As medicamentações do Prodrug de cinco destes analogues do nucleotide (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir/Ganciclovir, Stavudine, e Entecavir) que termina a reacção da polimerase SARS-CoV-2 são aprovados pelo FDA para o tratamento de outras infecções virais e de seus perfis de segurança são bem conhecidas.

Uma vez a potência das drogas para inibir a réplica viral na cultura celular é demonstrada nas investigações futuras, a seguir as moléculas do candidato e seus formulários alterados podem ser avaliados para a revelação das terapias COVID-19 potenciais.

Em nossos esforços para ajudar a abordar esta emergência global, nós somos muito esperançosos que as características estruturais e químicas das moléculas nós identificaram, na correlação com sua actividade inibitório à polimerase SARS-CoV-2, podem ser usadas como guia para projectar e sintetizar compostos novos para a revelação da terapêutica COVID-19.”

Jingyue Ju, pesquisador, escola da engenharia e ciência aplicada, Universidade de Columbia

“Nós somos extremamente gratos para o apoio generoso da pesquisa que nos permitiu de fazer o progresso rápido neste projecto. Eu sou igualmente grato para as contribuições proeminentes feitas por cada membro de nosso consórcio colaborador da pesquisa.”

Source:
Journal reference:

Jockusch, S., et al. (2020) A library of nucleotide analogues terminate RNA synthesis catalyzed by polymerases of coronaviruses that cause SARS and COVID-19. Science Direct. doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104857.