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Las moléculas nuevamente determinadas pueden ayudar a desarrollar la terapéutica COVID-19

SARS-CoV-2, el coronavirus que causa el pandémico global COVID-19, utiliza una proteína llamada polimerasa para replegar sus células humanas infectadas interior del genoma. Terminar la reacción de la polimerasa parará el incremento del coronavirus, llevando a su erradicación por el sistema inmune del ordenador principal humano.

Los investigadores en dirigir de Columbia y la universidad de Wisconsin-Madison han determinado una biblioteca de las moléculas que cerraron la reacción de la polimerasa SARS-CoV-2, un paso dominante que establece el potencial de estas moléculas como composiciones de guía de ser modificado más a fondo para el revelado de la terapéutica COVID-19.

Cinco de estas moléculas son ya aprobados por la FDA para el uso en el tratamiento de otras infecciones virales incluyendo HIV/AIDS, citomegalovirus, y la hepatitis B. El nuevo estudio fue publicado el 18 de junio de 2020, en la investigación antivirus.

Las personas de Columbia razonaron inicialmente que el trifosfato activo del sofosbuvir de la droga de la hepatitis C y de su derivado podría actuar como inhibidor potencial de la polimerasa SARS-CoV-2 basada en el análisis de sus propiedades moleculares y de los requisitos de la réplica del virus y de los coronaviruses de la hepatitis C.

Llevado por Jingyue Ju, Samuel Ruben-Peter G. Viele profesor de la ingeniería, profesor de la ingeniería química y de la farmacología, y director del centro para la tecnología del genoma y de la ingeniería biomolecular en la Universidad de Columbia, entonces colaboraron con Roberto N. Kirchdoerfer, profesor adjunto de la bioquímica y experto en el estudio de las polimerasas del coronavirus en la universidad del instituto de Wisconsin-Madison para la virología molecular y el departamento de la bioquímica.

En un equipo de experimentos anterior que probaban las propiedades de la polimerasa del coronavirus que causa el SARS, los investigadores encontraron que el trifosfato del sofosbuvir podía terminar la reacción de la polimerasa del virus.

Entonces demostraron ese sofosbuvir y cuatro otros análogos del nucleótido (las formas activas del trifosfato de los inhibidores Alovudine del VIH, del alafenamide del Zidovudine, de Tenofovir, y de Emtricitabine) también inhibieron la polimerasa SARS-CoV-2 con diversos niveles de eficiencia.

Usando el discernimiento molecular ganado en estas investigaciones, las personas idearon una estrategia para seleccionar 11 moléculas analógicas del nucleótido con una variedad de características estructurales y químicas como inhibidores potenciales de las polimerasas de los SARS-CoV y de SARS-CoV-2.

Mientras que las 11 moléculas probadas visualizaron la incorporación, seis exhibieron el fin inmediato de la reacción de la polimerasa, dos mostrados el fin demorado, y tres no terminaron la reacción de la polimerasa.

Las medicaciones del profármaco de cinco de estos análogos del nucleótido (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir/Ganciclovir, Stavudine, y Entecavir) que termina la reacción de la polimerasa SARS-CoV-2 son aprobadas por la FDA para el tratamiento de otras infecciones virales y de sus perfiles de seguro son establecidas.

Una vez la potencia de las drogas para inhibir la réplica viral en cultivo celular se demuestra en las investigaciones futuras, después las moléculas del candidato y sus formas modificadas se pueden evaluar para el revelado de las terapias potenciales COVID-19.

En nuestros esfuerzos de ayudar a abordar esta emergencia global, estamos muy esperanzados que las características estructurales y químicas de las moléculas nosotros determinaron, en la correlación con su actividad inhibitoria a la polimerasa SARS-CoV-2, se pueden para utilizar como guía para diseñar y para sintetizar las nuevas composiciones para el revelado de la terapéutica COVID-19.”

Jingyue Ju, investigador, escuela de la ingeniería y ciencia aplicada, Universidad de Columbia

“Somos extremadamente agradecidos para el apoyo abundante de la investigación que nos permitió hacer progreso rápido en este proyecto. Soy también agradecido para las contribuciones excepcionales hechas por cada pieza de nuestro consorcio colaborativo de la investigación.”

Source:
Journal reference:

Jockusch, S., et al. (2020) A library of nucleotide analogues terminate RNA synthesis catalyzed by polymerases of coronaviruses that cause SARS and COVID-19. Science Direct. doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104857.