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Ordonnancement génomique pour fournir le médicament de précision pour le déficit d'aromatase

Une équipe internationale des scientifiques de Suisse Espagne, a étudié la base génétique du déficit d'aromatase, un trouble métabolique rare qui évite la production des oestrogènes chez l'homme, selon la recherche neuve dans JCEM (tourillon de l'endocrinologie clinique et du métabolisme). Les dernières études sur le déficit d'aromatase chez l'homme viennent du groupe d'Amit V. Pandey et de Christa E. Flück au service pour la recherche biomédicale, de l'université de Berne, et de l'endocrinologie pédiatrique, hôpital pour enfants Berne d'université, faite en collaboration avec Laura Audí au d'Hebron de Vall d'hôpital, université autonome de Barcelone, Espagne. Les scientifiques ont trouvé les réponses par l'analyse du plan d'ADN des patients avec le déficit et comparer d'aromatase ceux à l'ADN de la population humaine plus grande de différentes ethnies.

La supplémentation avec des stéroïdes peut viser différentes voies de multiple, ainsi nous avons voulu connaître quelle partie de code génétique a été changée dans les patients afin de viser des traitements à l'endroit approprié. Nous avons su que nous avons eu des cas des affections génétiques menant au déficit d'aromatase, mais nous avons dû trouver la cause exacte de la maladie, et l'ordonnancement moderne d'ADN nous a aidés à la trouver. »

M. Amit Pandey, université de Berne et d'Inselspital, centre hospitalier universitaire Berne, avec des co-auteurs

Aides de compétences de Berne résolvant un cas particulier

La collaboration avec des spécialistes en génétique à l'hôpital d'Hebron de Vall à Barcelone (Laura Audi, Núria Camats et Mónica Fernández-Cancio) et à l'hôpital Universitario La Paz, Madrid (Sara Benito-Sanz), Pandey s'est concentrée sur un patient présentant le déficit d'aromatase recensé par M. Juan-Pedro López-Siguero à l'hôpital Carlos Haya, Universidad de Málaga, Espagne. Ce qui a entraîné l'attention des généticiens à Barcelone et Madrid était l'observation que le patient a des sympt40mes de déficit d'aromatase, mais, quand le gène pour l'aromatase (CYP19A1) a été ordonnancé, aucune défectuosité n'a été trouvée.

Par l'utilisation de la technologie de ordonnancement de la deuxième génération qui regarde simultanément des milliards de pièces de code génétique, les scientifiques espagnols ont recensé une erreur dans le gène pour l'oxydoréductase du cytochrome P450 (POR). Le laboratoire de l'endocrinologie pédiatrique à Berne, Suisse, est un leader mondial dans les troubles métaboliques provoqués par des mutations dans POR

Les équipes suisses et espagnoles ont joint des forces et se sont mises à trouver comment le déficit d'aromatase était provoqué par une défectuosité dans le gène de POR. Amit Pandey avait étudié le gène de POR depuis de nombreuses années et a su que l'activité d'aromatase pour produire des oestrogènes exige l'approvisionnement énergétique de POR et a eu les systèmes pour mesurer le choc des changements de POR sur la production d'oestrogènes. M. Shaheena Parween, dans le laboratoire d'Amit Pandey, pouvait modifier génétiquement le gène de POR pour reproduire la défectuosité avérée dans le patient et les bactéries utilisées d'E.coli dans le laboratoire pour produire une copie d'enzyme de POR appariant la séquence génétique du patient.

Les scientifiques à Berne pourraient prouver que POR effectué avec code génétique du patient avait détruit la majeure partie de sa capacité de fournir l'énergie à l'enzyme d'aromatase. Par conséquent, même avec de l'enzyme correcte d'aromatase, le patient ne pourrait pas produire les oestrogènes suffisants. Apprendre l'opération métabolique exacte d'où le déficit d'aromatase provenait, permet aux médecins de guider le traitement très avec précision et d'éviter des effets secondaires liés à la supplémentation stéroïde. L'étude a expliqué la capacité diagnostique puissante des technologies de ordonnancement de la deuxième génération.

Recherche de support en Afrique et en Inde

L'équipe de Berne a étendu leurs études en regardant plus de patients présentant le déficit d'aromatase d'Afrique et d'Inde et a recensé les causes exactes des anomalies génétiques responsables de la perte de production d'oestrogènes. Ces découvertes ont été rapportées dans JES (tourillon de la société endocrinienne), et récent discuté dans PNAS (démarches de l'académie nationale des sciences des Etats-Unis d'Amérique). La collaboration avec les scientifiques à Berne, Suisse, a permis l'utilisation des technologies avancées de diagnose et d'analyse non procurables dans les hôpitaux locaux, qui met en valeur le rôle des collaborations internationales dans le diagnostic et le traitement des troubles métaboliques rares.

Variations de POR courant dans les populations spécifiques

L'équipe de recherche de Pandey et de Flück étudie également des mutations génétiques dans POR qui entraînent d'autres maladies, telles que l'hyperplasie surrénale congénitale, un trouble hérité courant qui affecte un grand nombre de gens tous les ans. Pandey met en valeur la valeur du médicament de translation dans sa recherche. De ses anciens travaux, Pandey a su que le gène de POR chez l'homme a un bon nombre de variations, et quelques populations transportent des mutations spécifiques dans une large mesure que d'autres.

Le laboratoire de Gianfranco Gilardi et de Giovanna Di Nardo à l'université de Torino, Italie, avait étudié une variation courante de l'aromatase qui était prédominante dans la population asiatique du sud-est. Les scientifiques à Berne et à Turin se sont associés pour vérifier ce qui si la même personne a une forme alternative du POR et des gènes d'aromatase. En préparant les variations des protéines de POR et d'aromatase basées sur des altérations génétiques observées de la population asiatique du sud-est, les scientifiques pourraient prouver qu'un effet de composition peut être trouvé quand il y a un changement des gènes de POR et d'aromatase en même temps. Ces découvertes ont été rapportées dans JSBMB (tourillon des biochimies et de biologie moléculaire stéroïdes).

Le pouvoir de la génomique pour le médicament de précision

Certaines des variations du gène de POR sont tout à fait courantes dans les populations spécifiques, ainsi Pandey informe regarder des changements du gène de POR chaque fois qu'une défectuosité en d'autres gènes qui dépendent de POR est recensée. Avec le pouvoir du l'entier-génome ordonnançant à notre disposition, il est temps de déménager en circuit des théories de troubles monogenic car les différents patients dans le monde ne sont pas les mêmes en leur composition génétique, dit Pandey. « Tous les êtres humains ont les gènes très assimilés, mais peuvent avoir toujours jusqu'à million différences ou plus en leur code génétique, même entre un descendant et sa mère, ainsi si nous découvrons exact quelles causes une maladie, alors des traitements précis peuvent être qui sont réglées pour différents patients, » Pandey utilisé ont dit. « Nous voyons maintenant le pouvoir de la génomique réglé pour l'usage en médicament de précision, permettant le modèle des traitements spécifiques pour un patient selon leur renivellement génétique. »

Le médicament de précision sera un élément indispensable de l'initiative de santé de précision de NextGen par l'aide pour accélérer des découvertes médicales pour les deux patients en Suisse et au-delà. Un centre des maladies rares a été récent déterminé chez Inselspital, centre hospitalier universitaire Berne, pour se concentrer sur le diagnostic et la recherche sur des troubles métaboliques rares.

Source:
Journal reference:

Parween, S., et al. (2020) Molecular Basis of CYP19A1 Deficiency in a 46,XX Patient With R550W Mutation in POR: Expanding the PORD Phenotype. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. doi.org/10.1210/clinem/dgaa076.