Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Ordinamento genomica per fornire la medicina di precisione per la carenza di aromatase

Un gruppo internazionale degli scienziati dalla Svizzera Spagna, ha studiato la base genetica della carenza di aromatase, un disordine metabolico raro che impedisce la produzione degli estrogeni in esseri umani, secondo la nuova ricerca in JCEM (giornale di endocrinologia e di metabolismo clinici). Gli ultimi studi sulla carenza di aromatase in esseri umani vengono dal gruppo di Amit V. Pandey e da Christa E. Flück al dipartimento per la ricerca biomedica, dall'università di Berna e dall'endocrinologia pediatrica, l'ospedale pediatrico Berna dell'università, fatta in collaborazione con Laura Audí al d'Hebron di Vall dell'ospedale, università autonoma di Barcellona, Spagna. Gli scienziati hanno trovato le risposte dall'analisi della mappa del DNA dei pazienti con la carenza e paragonare di aromatase quelli al DNA di più vasta popolazione umana dai gruppi etnici differenti.

Il completamento con gli steroidi può mirare alle vie differenti di multiplo, in modo da abbiamo voluto conoscere quale parte del codice genetico è stata cambiata in pazienti per mirare alle terapie al posto appropriato. Abbiamo saputo che abbiamo avuti casi delle malattie genetiche che piombo alla carenza di aromatase, ma abbiamo dovuto trovare la causa esatta della malattia e l'ordinamento moderno del DNA ci ha aiutati a trovarlo.„

Dott. Amit Pandey, università di Berna e di Inselspital, ospedale universitario Berna, con i co-author

Guide di competenza di Berna che risolvono un caso speciale

Collaborando con gli specialisti della genetica all'ospedale del d'Hebron di Vall a Barcellona (Laura Audi, Núria Camats e Mónica Fernández-Cancio) e La Paz di Universitario dell'ospedale, Madrid (Sara Benito-Sanz), Pandey ha messo a fuoco su un paziente con la carenza di aromatase identificata dal Dott. Juan-Pedro López-Siguero all'ospedale Carlos Haya, Universidad de Málaga, Spagna. Che cosa ha causato l'attenzione dei genetisti a Barcellona e Madrid era l'osservazione che il paziente ha sintomi della carenza di aromatase, ma, quando il gene per il aromatase (CYP19A1) è stato ordinato, nessun difetto è stato trovato.

Con l'uso della tecnologia d'ordinamento di prossima generazione che esamina simultaneamente miliardi di pezzi di codice genetico, gli scienziati spagnoli hanno identificato un errore nel gene per l'ossidoriduttasi del citocromo P450 (POR). Il laboratorio dell'endocrinologia pediatrica a Berna, Svizzera, è un leader mondiale nei disordini metabolici causati dalle mutazioni in POR

I gruppi svizzeri e spagnoli hanno unito le forze ed hanno precisato per trovare come la carenza di aromatase stava causanda da un difetto nel gene di POR. Amit Pandey sta studiando per molti anni il gene di POR ed ha saputo che l'attività di aromatase per produrre gli estrogeni richiede l'approvvigionamento di energia da POR ed ha avuto i sistemi per misurare l'impatto dei cambiamenti in POR su produzione dell'estrogeno. Il Dott. Shaheena Parween, nel laboratorio di Amit Pandey, poteva geneticamente modificare il gene di POR per duplicare il difetto trovato nel paziente e nei batteri usati di E.coli in laboratorio per produrre una copia dell'enzima di POR che abbina la sequenza genetica del paziente.

Gli scienziati a Berna potrebbero indicare che POR fatto con il codice genetico del paziente aveva perso la maggior parte della sua capacità di fornire l'energia all'enzima di aromatase. Di conseguenza, neppure con un enzima corretto di aromatase, il paziente non potrebbe produrre gli estrogeni sufficienti. L'apprendimento del punto metabolico esatto da dove la carenza di aromatase stava provenendo, permette che i medici guidino molto precisamente la terapia ed impediscano gli effetti secondari connessi con il completamento steroide. Lo studio ha dimostrato l'abilità diagnostica potente delle tecnologie d'ordinamento di prossima generazione.

Ricerca supportante in Africa ed in India

Il gruppo di Berna ha esteso i loro studi esaminando più pazienti con la carenza di aromatase dall'Africa e dall'India ed ha identificato le cause esatte dei difetti genetici responsabili della perdita di produzione dell'estrogeno. Questi risultati sono stati riferiti in JES (giornale della società endocrina) e recentemente sono stati discussi in PNAS (atti dell'Accademia nazionale delle scienze degli Stati Uniti d'America). La collaborazione con gli scienziati a Berna, Svizzera, ha permesso l'uso delle tecnologie avanzate di analisi e di sistema diagnostico non disponibili in ospedali locali, che evidenzia il ruolo delle collaborazioni internazionali nella diagnosi e nella terapia dei disordini metabolici rari.

Variazioni di POR comune in popolazioni specifiche

Il gruppo di ricerca di Pandey e di Flück egualmente sta studiando le mutazioni genetiche in POR che causano altre malattie, quale l'iperplasia adrenale congenita, un disordine ereditato del terreno comunale che pregiudica ogni anno tantissima gente. Pandey evidenzia il valore di medicina di traduzione nella sua ricerca. Dal suo lavoro precedente, Pandey ha saputo che il gene di POR in esseri umani ha lotti delle variazioni ed alcune popolazioni portano le mutazioni specifiche in maggior misura che altre.

Il laboratorio di Gianfranco Gilardi e di Giovanna Di Nardo all'università di Torino, Italia, aveva studiato una variazione comune del aromatase che era predominante nella popolazione asiatica sudorientale. Gli scienziati a Berna e Torino hanno collaborato per controllare che cosa se la stessa persona ha un modulo alternativo sia del POR che dei geni di aromatase. Preparando le variazioni delle proteine di aromatase e di POR basate sui cambiamenti genetici osservati nella popolazione asiatica sudorientale, gli scienziati potrebbero indicare che un effetto di composto può essere trovato quando c'è un cambiamento nei geni di aromatase e di POR allo stesso tempo. Questi risultati sono stati riferiti in JSBMB (giornale di biochimica steroide e di biologia molecolare).

La potenza di genomica per la medicina di precisione

Alcune delle variazioni nel gene di POR sono abbastanza comuni in popolazioni specifiche, in modo da Pandey consiglia l'esame dei cambiamenti nel gene di POR ogni volta che un difetto in altri geni che dipendono da POR è identificato. Con la potenza del intero-genoma che ordina a nostra disposizione, è tempo di muoversi sopra dalle teorie dei disordini monogenic poichè i diversi pazienti nel mondo non sono gli stessi in loro composizione genetica, dice Pandey. “Tutti gli esseri umani hanno geni molto simili, ma ancora possono avere fino ad milione o più differenze nel loro codice genetico, anche fra un derivato e sua madre, in modo da se scopriamo esattamente che cause una malattia, quindi le terapie precise possono essere che sono adattate per i diversi pazienti,„ Pandey usato hanno detto. “Ora stiamo vedendo la potenza di genomica adattata per uso nella medicina di precisione, permettendo la progettazione dei trattamenti specifici per un paziente secondo il loro trucco genetico.„

La medicina di precisione sarà una componente vitale dell'iniziativa di salubrità di precisione di NextGen contribuendo ad accelerare le innovazioni mediche per entrambi i pazienti in Svizzera e di là. Un centro delle malattie rare recentemente è stato istituito a Inselspital, l'ospedale universitario Berna, per mettere a fuoco sulla diagnosi e sulla ricerca sui disordini metabolici rari.

Source:
Journal reference:

Parween, S., et al. (2020) Molecular Basis of CYP19A1 Deficiency in a 46,XX Patient With R550W Mutation in POR: Expanding the PORD Phenotype. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. doi.org/10.1210/clinem/dgaa076.