Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

Arranjar em seqüência Genomic para fornecer a medicina da precisão para a deficiência do aromatase

Uma equipe internacional dos cientistas da Espanha de Suíça, estudou a base genética da deficiência do aromatase, uma desordem metabólica rara que impedisse a produção de hormonas estrogénicas nos seres humanos, de acordo com a pesquisa nova em JCEM (jornal da endocrinologia e do metabolismo clínicos). Os estudos os mais atrasados na deficiência do aromatase nos seres humanos vêm do grupo de Amit V. Pandey e de Christa E. Flück no departamento para a pesquisa biomedicável, de universidade de Berna, e da endocrinologia pediatra, o hospital de crianças Berna da universidade, feita em colaboração com Laura Audí no d'Hebron de Vall do hospital, universidade autônoma de Barcelona, Espanha. Os cientistas encontraram as respostas pela análise do mapa do ADN dos pacientes com deficiência e comparação do aromatase daqueles com o ADN da população humana mais larga dos grupos étnicos diferentes.

O suplemento com esteróides pode visar caminhos diferentes do múltiplo, assim que nós quisemos saber que parte do código genético foi mudada nos pacientes a fim visar terapias ao lugar apropriado. Nós soubemos que nós nos tivemos casos das desordens genéticas que conduzem à deficiência do aromatase, mas necessários para encontrar a causa exacta da doença, e arranjar em seqüência moderno do ADN nos ajudou à encontrar.”

Dr. Amit Pandey, universidade de Berna e de Inselspital, hospital Berna da universidade, com co-autores

Ajudas da experiência de Berna que resolvem um caso especial

Colaborar com os especialistas da genética no hospital do d'Hebron de Vall em Barcelona (Laura Audi, Núria Camats e Mónica Fernández-Cancio) e no hospital Universitario La Paz, Madri (Sara Benito-Sanz), Pandey focalizou em um paciente com a deficiência do aromatase identificada pelo Dr. Juan-Pedro López-Siguero no hospital Carlos Haya, Universidad de Málaga, Espanha. O que causou a atenção dos geneticista em Barcelona e o Madri era a observação que o paciente tem sintomas da deficiência do aromatase, mas, quando o gene para o aromatase (CYP19A1) foi arranjado em seqüência, nenhum defeito foi encontrado.

Com o uso da próxima geração que arranja em seqüência a tecnologia que olha simultaneamente biliões de partes de código genético, os cientistas espanhóis identificaram um erro no gene para a oxidorredutase do citocromo P450 (POR). O laboratório da endocrinologia pediatra em Berna, Suíça, é um líder mundial nas desordens metabólicas causadas por mutações em POR

As equipes suíças e espanholas juntaram-se a forças e expor para encontrar como a deficiência do aromatase era causada por um defeito no gene de POR. Amit Pandey tem estudado o gene de POR por muitos anos e soube que a actividade do aromatase para produzir hormonas estrogénicas exige o abastecimento de energia de POR e teve os sistemas no lugar para medir o impacto das mudanças em POR na produção da hormona estrogénica. O Dr. Shaheena Parween, no laboratório de Amit Pandey, podia alterar genetically o gene de POR para duplicar o defeito encontrado no paciente e nas bactérias usadas de E.coli no laboratório para produzir uma cópia da enzima de POR que combina a seqüência genética do paciente.

Os cientistas em Berna poderiam mostrar que POR feito com o código genético do paciente tinha perdido a maioria de sua capacidade para fornecer a energia à enzima do aromatase. Conseqüentemente, mesmo com uma enzima correcta do aromatase, o paciente não poderia produzir suficientes hormonas estrogénicas. Aprender a etapa metabólica exacta de onde a deficiência do aromatase estava originando, permite que os médicos guiem a terapia muito precisamente e impeçam os efeitos secundários associados com o suplemento esteróide. O estudo demonstrou a capacidade diagnóstica poderosa da próxima geração que arranja em seqüência tecnologias.

Pesquisa de apoio em África e em Índia

A equipe de Berna estendeu seus estudos olhando mais pacientes com deficiência do aromatase de África e de Índia e identificou as causas exactas dos defeitos genéticos responsáveis para a perda de produção da hormona estrogénica. Estes resultados foram relatados em JES (jornal da sociedade da glândula endócrina), e recentemente discutidos em PNAS (continuações da Academia Nacional das Ciências dos Estados Unidos da América). A colaboração com os cientistas em Berna, Suíça, permitiu o uso das tecnologias avançadas do diagnóstico e do ensaio nao disponíveis em hospitais locais, que destaca o papel de colaborações internacionais no diagnóstico e na terapia de desordens metabólicas raras.

Variações de POR comum em populações específicas

A equipa de investigação de Pandey e de Flück igualmente está estudando mutações genéticas em POR que causam outras doenças, tais como a hiperplasia ad-renal congenital, uma desordem herdada da terra comum que afecte um grande número povos todos os anos. Pandey destaca o valor da medicina translational em sua pesquisa. De seus trabalhos anteriores, Pandey soube que o gene de POR nos seres humanos tem lotes das variações, e algumas populações levam mutações específicas em maior medida do que outro.

O laboratório de Gianfranco Gilardi e de Giovanna Di Nardo na universidade de Torino, Itália, tinha estudado uma variação comum do aromatase que era predominante na população asiática do sudeste. Os cientistas em Berna e em Turin teamed acima para verificar que se o mesmo indivíduo tem um formulário alternativo do POR e de genes do aromatase. Preparando as variações das proteínas de POR e de aromatase baseadas nas mudanças genéticas observadas na população asiática do sudeste, os cientistas poderiam mostrar que um efeito de composição pode ser encontrado quando há uma mudança em genes de POR e de aromatase ao mesmo tempo. Estes resultados foram relatados em JSBMB (jornal da bioquímica esteróide e da biologia molecular).

A potência da genómica para a medicina da precisão

Algumas das variações no gene de POR são bastante comuns em populações específicas, assim que Pandey recomenda a vista de mudanças no gene de POR sempre que um defeito em outros genes que são dependentes de POR é identificado. Com a potência do inteiro-genoma que arranja em seqüência em nossa eliminação, é hora de mover-se sobre das teorias de desordens monogenic como os pacientes individuais no mundo não estão os mesmos em sua composição genética, diz Pandey. “Todos os seres humanos têm genes muito similares, mas ainda podem ter até milhão ou mais diferenças em seu código genético, mesmo entre uma filha e sua matriz, assim que se nós encontramos exactamente que causas uma doença, a seguir umas terapias precisas podem ser que são costuradas para pacientes individuais,” Pandey usado disseram. “Nós estamos vendo agora a potência da genómica costurada para o uso na medicina da precisão, permitindo o projecto de tratamentos específicos para um paciente de acordo com sua composição genética.”

A medicina da precisão será um componente vital da iniciativa da saúde da precisão de NextGen ajudando acelerar descobertas médicas para ambos os pacientes em Suíça e além. Um centro de doenças raras tem sido estabelecido recentemente em Inselspital, hospital Berna da universidade, para centrar-se sobre o diagnóstico e a pesquisa sobre desordens metabólicas raras.

Source:
Journal reference:

Parween, S., et al. (2020) Molecular Basis of CYP19A1 Deficiency in a 46,XX Patient With R550W Mutation in POR: Expanding the PORD Phenotype. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. doi.org/10.1210/clinem/dgaa076.