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Secuencia Genomic para ofrecer el remedio de la precisión para la deficiencia del aromatase

Las personas internacionales de científicos de Suiza España, han estudiado la base genética de la deficiencia del aromatase, un desorden metabólico raro que previene la producción de estrógenos en seres humanos, según la nueva investigación en JCEM (gorrón de la endocrinología y del metabolismo clínicos). Los últimos estudios en deficiencia del aromatase en seres humanos vienen del grupo de Amit V. Pandey y de Christa E. Flück en el departamento para la investigación biomédica, de la universidad de Berna, y de la endocrinología pediátrica, el hospital de niños de la universidad Berna, hecha en colaboración con Laura Audí en el d'Hebron de Vall del hospital, universidad autónoma de Barcelona, España. Los científicos encontraron las respuestas por el análisis del mapa de la DNA de pacientes con deficiencia y comparar del aromatase ésos con la DNA de la población humana más amplia de diversos grupos étnicos.

La suplementación con los esteroides puede apuntar diversos caminos del múltiplo, así que quisimos saber qué parte de la clave genética fue cambiada en pacientes para apuntar terapias al lugar apropiado. Sabíamos que teníamos casos de los desordenes genéticos que llevaban a la deficiencia del aromatase, pero necesitamos encontrar la causa exacta de la enfermedad, y la secuencia moderna de la DNA nos ayudó a encontrarla.”

El Dr. Amit Pandey, universidad de Berna y de Inselspital, hospital Berna de la universidad, con los co-autores

Ayudas de la experiencia de Berna que resuelven un caso especial

La colaboración con los especialistas de la genética en el hospital del d'Hebron de Vall en Barcelona (Laura Audi, Núria Camats y Mónica Fernández-Cancio) y el hospital Universitario La Paz, Madrid (Sara Benito-Sanz), Pandey se centró en un paciente con la deficiencia del aromatase determinada por el Dr. Juan-Pedro López-Siguero en el hospital Carlos Haya, Universidad de Málaga, España. Qué causó la atención de genetistas en Barcelona y Madrid era la observación que el paciente tiene síntomas de la deficiencia del aromatase, pero, cuando el gen para el aromatase (CYP19A1) fue ordenado, no se encontró ningunos defectos.

Con el uso de la siguiente-generación que ordenaba la tecnología que observa simultáneamente mil millones de pedazos de clave genética, los científicos españoles determinaron un desvío en el gen para la óxidorreductasa del citocromo P450 (POR). El laboratorio de la endocrinología pediátrica en Berna, Suiza, es líder mundial en los desordenes metabólicos causados por mutaciones en POR

Las personas suizas y españolas ensamblaron fuerzas y se establecieron para encontrar cómo la deficiencia del aromatase era causada por un defecto en el gen de POR. Amit Pandey ha estado estudiando el gen de POR durante muchos años y sabía que la actividad del aromatase para producir los estrógenos requiere el suministro de energía de POR y tenía los sistemas para medir el impacto de cambios en POR en la producción del estrógeno. El Dr. Shaheena Parween, en el laboratorio de Amit Pandey, podía genético modificar el gen de POR para duplicar el defecto encontrado en el paciente y las bacterias usadas de E.coli en el laboratorio para producir una copia de la enzima de POR que igualaba la serie genética del paciente.

Los científicos en Berna podrían mostrar que POR hecho con la clave genética del paciente había perdido la mayor parte de su capacidad de ofrecer energía a la enzima del aromatase. Por lo tanto, incluso con una enzima correcta del aromatase, el paciente no podría producir los suficientes estrógenos. El aprendizaje del paso metabólico exacto de donde la deficiencia del aromatase originaba, permite que los médicos conduzcan la terapia muy exacto y prevengan los efectos secundarios asociados a la suplementación esteroide. El estudio demostró la capacidad diagnóstica potente de la siguiente-generación que ordenaba tecnologías.

Investigación que soporta en África y la India

Las personas de Berna ampliaron sus estudios observando a más pacientes con deficiencia del aromatase de África y de la India y determinaron las causas exactas de los defectos genéticos responsables de la baja de la producción del estrógeno. Estas conclusión se han denunciado en JES (gorrón de la sociedad endocrina), y se han discutido recientemente en PNAS (procedimientos de la National Academy of Sciences de los Estados Unidos de América). La colaboración con los científicos en Berna, Suiza, permitió el uso de las tecnologías avanzadas del diagnóstico y del análisis no disponibles en hospitales locales, que destaca el papel de colaboraciones internacionales en la diagnosis y la terapia de desordenes metabólicos raros.

Variaciones de POR común en poblaciones específicas

El equipo de investigación de Pandey y de Flück también está estudiando mutaciones genéticas en POR que causen otras enfermedades, tales como hiperplasia suprarrenal congénita, un desorden heredado del campo común que afecte a un gran número de personas cada año. Pandey destaca el valor del remedio de translación en su investigación. De su trabajo previo, Pandey sabía que el gen de POR en seres humanos tiene lotes de variaciones, y algunas poblaciones llevan mutaciones específicas en mayor medida que otras.

El laboratorio de Gianfranco Gilardi y de Juana Di Nardo en la universidad de Torino, Italia, había estudiado una variación común del aromatase que era predominante en la población asiática suroriental. Los científicos en Berna y Turín combinaron hacia arriba para verificar lo que si el mismo individuo tiene una forma alternativa del POR y de los genes del aromatase. Preparando las variaciones de las proteínas de POR y del aromatase basadas en los cambios genéticos observados en la población asiática suroriental, los científicos podrían mostrar que un efecto que compone puede ser encontrado cuando hay un cambio en genes de POR y del aromatase al mismo tiempo. Estas conclusión se han denunciado en JSBMB (gorrón de la bioquímica esteroide y de la biología molecular).

La potencia de la genómica para el remedio de la precisión

Algunas de las variaciones en el gen de POR son muy comunes en poblaciones específicas, así que Pandey aconseja observar cambios en el gen de POR siempre que un defecto en otros genes que sean relacionados en POR se determine. Con la potencia del entero-genoma ordenando en nuestra eliminación, es hora de moverse conectado desde las teorías de desordenes monogenic como los pacientes individuales en el mundo no están lo mismo en su composición genética, dice Pandey. “Todos los seres humanos tienen genes muy similares, menos todavía pueden tener hasta millón de o más diferencias en su clave genética, incluso entre una hija y su molde-madre, así que si descubrimos exactamente qué causas pueden ser que se adapten para los pacientes individuales,” Pandey una enfermedad, después las terapias exactas usado dijeron. “Ahora estamos viendo la potencia de la genómica adaptada para el uso en remedio de la precisión, permitiendo el diseño de los tratamientos específicos para un paciente según su maquillaje genético.”

El remedio de la precisión será un componente vital de la iniciativa de la salud de la precisión de NextGen ayudando a acelerar las rupturas médicas para ambos pacientes en Suiza y más allá. Un centro de enfermedades raras se ha establecido recientemente en Inselspital, hospital Berna de la universidad, para centrarse en diagnosis y la investigación sobre desordenes metabólicos raros.

Source:
Journal reference:

Parween, S., et al. (2020) Molecular Basis of CYP19A1 Deficiency in a 46,XX Patient With R550W Mutation in POR: Expanding the PORD Phenotype. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. doi.org/10.1210/clinem/dgaa076.