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Irresistin: una freccia del veleno del `' per sconfiggere resistenza a antibiotici

Thought LeadersDr. James Martin
Professor Zemer Gitai
Princeton University

Notizia-Medico parla al Dott. James Martin ed al Dott. Zemer Gitai dalla Princeton University della loro ricerca che piombo alla scoperta di nuovo antibiotico.

Che cosa piombo voi effettuare questa ricerca?

Quando la I (James) ha fondato la scuola post-laurea, non avevo lavorato mai prima in batteri. Originalmente ho lavorato con la drosofila, ma quando ho unito il laboratorio di Zemer, siamo venuto basicamente alla tabella con la domanda, “come possiamo rispondiamo all'esigenza globale di nuovi antibiotici alla luce delle tariffe crescenti di resistenza a antibiotici?„

Ciò è un problema perché poichè le tariffe di resistenza a antibiotici vanno su, dovremmo fare i nuovi antibiotici che possono trattare quelle infezioni resistenti agli antibiotici.

Tuttavia, soltanto sei nuove classi di antibiotici sono state approvate durante i 20 anni scorsi e nessuno di loro possono trattare i batteri gram-negativi. C'è questo spazio enorme nel campo che abbiamo voluto indirizzare vicino, uno, creando una nuova conduttura per la scoperta delle classi novelle di antibiotici e due, creando un modo a rapidamente ed efficientemente caratterizza il loro meccanismo di atto.

Lo scopo era di trovare quei meccanismi di atto che sono unici, tale che i batteri non li avrebbero veduti mai prima e l'ipotesi era che se un meccanismo di atto è nuovo, i batteri si divertiranno diventare resistente a.

Tradizionalmente, la ricerca antibiotica ed i nuovi cavi sono stati fatti con certo stile che ha ordinamento del dominato di da questi ordinamenti delle prospettive chimico-messe a fuoco e l'idea della grande maschera era può noi usa alcuni nuovi approcci per ottenere qualche cosa di nuovo qui.

Batteri gram-negativi

Credito di immagine: Rost9/Shutterstock.com

Che cosa è la differenza fra gli antibiotici gram-positivi e gram-negativi e perché è questo importante nel vostro lavoro?

Così in primo luogo è importante indicare chiaramente che i batteri sono quei che vengano in due sapori, nei Grammo-positivi e nelle Grammo-quantità negative e gli antibiotici sono i composti che poi uccidono quei batteri. Quando diciamo gli antibiotici gram-positivi significhiamo un antibiotico che uccide un gram-positivo, o un antibiotico gram-negativo che uccide un gram-negativo.

La distinzione è che i batteri gram-positivi hanno soltanto un livello della membrana e poi una parete cellulare fuori di quella membrana, mentre i batteri gram-negativi hanno una seconda membrana fuori della parete cellulare; hanno una membrana interna, poi la parete cellulare e poi la membrana esterna.

Il grammo è semplicemente il nome della persona che ha inventato questa colorazione di Gram per provare a secondo livello della membrana. A causa di quella seconda membrana, gli antibiotici gram-negativi non sono macchiati e allo stesso modo quello escludono quella macchia, che la seconda membrana è egualmente un meccanismo per escludere o impedire l'entrata per molte piccole molecole differenti.

La ragione per cui gli agenti patogeni gram-negativi sono così insidiosi e duro uccidere è che hanno questa seconda barriera, questa membrana esterna ed in modo da essi sono più duri realmente da penetrare.

Spieghi prego il vostro nuovo antibiotico e come lavora?

Questa piccola molecola, SCH-79797 (SCH) originalmente è stata utilizzata negli esperimenti mammiferi per trattare la trombosi, poichè è un inibitore della trombina R. Abbiamo trovato che ha attività potente in batteri ed in breve, funziona da due meccanismi differenti che complementano uno un altro.

Un meccanismo è che può da penetrare ed interrompere le membrane dei batteri gram-positivi e gram-negativi, ma d'altra parte può egualmente a, una volta che è dentro della cella, interrompe i trattamenti intracellulari.

In particolare, interrompe la capacità della cella di preparare il folato, che è una sostanza nutriente necessaria di che le celle batteriche hanno bisogno per fare le parti essenziali di vita, DNA, gli amminoacidi, proteine. Senza queste cose, la cella dei batteri non si svilupperà mai.

Trombosi

Credito di immagine: Vincitore Josan/Shutterstock.com

Perché la vostra tecnica è stata paragonata ad una freccia avvelenata?

L'idea è quella affinchè un antibiotico lavori, deve entrare nella cella e poi anche deve uccidere. Che cosa abbiamo trovato è che il nostro antibiotico fa simultaneamente due cose.

In primo luogo, colpisce i fori nelle membrane batteriche ed in modo che paragoniamo quello ad una freccia. Che da solo è cattivo per i batteri - ovviamente avendo un foro in vostra membrana è cattivo poichè la roba perde. Tuttavia, egualmente poi inibisce i trattamenti folici essenziali del metabolismo una volta che ottiene dentro.

Pensiamo al permeabilization della membrana, o al foro che colpisce, come la freccia e poi l'inibizione della capacità poi di fare le particelle elementari che sono necessarie affinchè i batteri si sviluppino e dividersi, l'inibizione folica, come il veleno.

Come avete sviluppato il vostro nuovo antibiotico?

La scienza è uno sforzo di collaborazione e non potremmo fare questo lavoro sui nostri propri. Abbiamo avuti la guida dei nostri co-author Joe Sheehan, Ben Bratton ed i nostri altri collaboratori.

Il nostro composto è unico ed ha un meccanismo di atto che non è stato caratterizzato prima. Il qualcos'altro che è interessante circa questo antibiotico è che non potevamo acquistare la resistenza nei nostri esperimenti. La resistenza è uno dei modi primari che gli scienziati possono accertare del meccanismo di atto di un antibiotico.

Senza questo, abbiamo dovuto impiegare i vari metodi per venire al problema dagli angoli differenti. Abbiamo usato il metabolismo; abbiamo usato la citometria a flusso, dove abbiamo esaminato la membrana; abbiamo usato l'alta rappresentazione quantitativa di capacità di lavorazione sotto il microscopio; abbiamo usato la genetica; abbiamo usato il proteomics.

Basicamente, sviluppare questo nuovo antibiotico, abbiamo impiegato tutti questi metodi differenti per ottenere i pezzi differenti del puzzle e poi potevamo collegarli insieme tutti. All'estremità del documento, abbiamo questa figura in cui proviamo a riassumere il progetto.

Abbiamo fatto qualcosa conosciuto come il delineamento citologico batterico, o BCP, dove possiamo esaminare come i batteri sono influenzati da un determinato antibiotico. Da questo, abbiamo indicato che nessun antibiotico che abbiamo verificato i sembrare simili a SCH.

Se combinate due antibiotici che hanno i due meccanismi separati di atto di SCH e batteri dell'co-ossequio con loro allo stesso tempo, quei batteri ora sembrano simili a SCH quando muoiono.

Poi abbiamo fatto un derivato di questa molecola che chiamiamo Irresistin-16. Ciò poteva avere ancora maggior potenza ed avere un maggior effetto terapeutico nel nostro modello del mouse della gonorrea che SCH.

Irrestin-16

Come avete verificato la resistenza del vostro antibiotico?

In molti modi, quella era la parte più dura, poichè è scientifico impossible da provare una quantità negativa. Non possiamo provare che qualcosa non può accadere ed in modo da proviamo a stare attenti e dire che non potevamo individuare la resistenza, o la frequenza della resistenza era sotto il limite della nostra rilevazione.

Ciò era realmente un aspetto importante che James ha lavorato sopra in alcuni modi diversi. Il modo tradizionale è di mettere i batteri sulle lastre grosse che hanno l'antibiotico ed il pensiero è che se uno dei batteri ha una mutazione che che lo rende resistente all'antibiotico, quindi si svilupperà anche nella sua presenza e poi potrete isolare il mutante.

James ha provato quello senza successo, ma d'altra parte ha provato un approccio molto più quantitativo e più attento, che ci ha convinti che non c'fosse la resistenza rilevabile. Ha catturato la droga a metà della concentrazione minima stata necessaria per uccidere i batteri. Cioè ha catturato una concentrazione della droga in cui i batteri possono ancora svilupparsi, ma non buono.

Era un esperimento di lunghezza di multiplo-mese che ha fatto, dove ogni giorno o due avrebbe entrato in laboratorio e crescerebbe i batteri in questa concentrazione che era giusta sulla barriera in cui l'antibiotico è efficace.

Il pensiero era che se ci fosse anche mutazione minima che ha conferito tutto il vantaggio, quei batteri si sarebbero sviluppati più velocemente e perché si sarebbero sviluppati più velocemente, poi fuori farebbero concorrenza i loro vicini e sarebbero arricchiti nella popolazione ed otterreste col passare del tempo questo aumento molto graduale nella resistenza.

Ha provato questo su molti antibiotici differenti, compreso gli antibiotici a cui è notoriamente la resistenza difficile da ottenere ed ha indicato che questo concetto funziona. Gradualmente, poteva evolvere la resistenza a ogni altro antibiotico che ha provato, ma a SCH c'era aumento zero nella resistenza. Era una riga completamente piana.

Perché non potevate usare i metodi tradizionali per capire i meccanismi degli antibiotici in questa ricerca?

Il modo tradizionale di capire come un antibiotico funziona è di trovare i mutanti della resistenza. Quelli mappano solitamente all'obiettivo della droga e poi quello vi dice che cosa la droga è. In questo caso, c'è ordinamento di una spada a doppio taglio.

Clinicamente, il fatto che non c'è la resistenza a questi composti è esattamente che cosa vogliamo. Quello è il sacro Graal degli antibiotici - un antibiotico a cui non potete ottenere la resistenza, ma allo stesso tempo, le ragioni per cui abbiamo dovuto usare tutti questi approcci differenti era la stessa ragione per cui non potremmo eliminare la resistenza facendo uso del modo tradizionale di capire il meccanismo di atto.  

Resistenza a antibiotici

Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Che cosa era il problema con lo SCH originale 79797 e come voi lo ha risolto?

Il problema con lo SCH originale è che era grande ai batteri di uccisione, ma quando lo abbiamo verificato, era quasi come buono per l'uccisione delle molte cellule di mammiferi. Quello è un problema nel senso che per un antibiotico vogliamo qualcosa che uccida i batteri ma non ucciderci.

Candeggi, per esempio, è buono ai batteri di uccisione ma non è un buon antibiotico perché uccide le nostre celle parimenti. Nella sua configurazione originale, SCH non era abbastanza come quello, ma era in quella direzione e così che cosa poi abbiamo fatto era fa i derivati di SCH.

Eravamo molto emozionanti che abbiamo trovato questo derivato di SCH, che abbiamo nominato Irresistin-16. La grande cosa circa Irresistin-16 è che mantiene lo stesso livello di tossicità verso le cellule di mammiferi come SCH, ma uccide i batteri a 100 - 1000 livelli più bassi di volte, così là è più potenza verso l'uccisione dei batteri.

Poiché non ci abbiamo cambiati il livello a cui uccidiamo le cellule di mammiferi, ma variabili drammaticamente il livello a cui uccidiamo i batteri. Ciò significa che abbiamo questa finestra di 100 - 1000 volte delle concentrazioni che possono essere sotto la concentrazione di uccisione delle cellule di mammiferi, ma sopra la concentrazione di uccisione delle celle batteriche.

Che esempi dei batteri avete indicato il vostro antibiotico per essere efficace contro?

Uno è MRSA, staphylococcus aureus meticillina-resistente che è un problema enorme, particolarmente nelle impostazioni dell'ospedale. Un altro è baumannii dell'acinetobatterio, che è un batterio gram-negativo che è rinomato per la sua resistenza a antibiotici.

Questo i batteri erano realmente un grande problema qui in America durante, io credono, la guerra nell'Irak, perché questo i batteri è molto il calore tollerante e così in quelle circostanze, i batteri vivrebbero e sussisterebbero davanti attrezzatura medica o i letti. I soldati che hanno avuto bisogno delle amputazioni o di qualcosa di quella natura, otterrebbero questa infezione e la porterebbero di nuovo a casa.

La neisseria gonorrhoeae era grande e quella era molto importante perché è gram-negativo e stiamo esaurendo gli antibiotici per trattare la gonorrea resistente alla droga. Credo che recentemente abbiamo trovato la resistenza all'antibiotico di ultima istanza ed in modo da è di importanza fondamentale. Anche l'organizzazione mondiale della sanità dice che questo è un problema che deve essere affrontato.

Una cosa molto emozionante è che l'organizzazione mondiale della sanità ha uno sforzo della neisseria gonorrhoeae che è resistente a quasi tutti gli antibiotici conosciuti, ma le nostre droghe potevano uccidere quegli sforzi. Quello era molto emozionante per noi e suggerisce che questo concetto cui abbiamo cominciato con, una classe genuino nuova di antibiotici, potrebbe realmente lavorare nella resistenza a antibiotici di combattimento.  

MRSA

Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Che fasi sono necessarie prima che la vostra droga possa eventualmente essere usata per trattare queste infezioni in esseri umani?

In primo luogo, dobbiamo indicare chiaramente che ci sono molti punti fra il questo e l'applicazione alla gente. Dal momento che abbiamo aiutato la gonorrea dell'ossequio in mouse.

Attivamente stiamo lavorando alle varie cose per migliorare la droga. Ci sono tre elementi principali. In primo luogo, vogliamo uccidere i batteri più efficacemente, che chiamiamo potenza. In secondo luogo, vogliamo renderlo ancor meno tossica alle cellule di mammiferi. In terzo luogo, i vari beni del tipo di droga devono essere migliorati.

Per esempio, Irresistin-16 è molto idrofobo ed in modo da non si dissolve molto bene in acqua. Sarebbe poco pratico come pillola, così dal momento che stiamo iniettandola. Ci sono varie cose come quella che devono essere ottimizzate. Tuttavia, siamo incoraggiati che in questo primissimo esempio potevamo già ottenergli ad un posto in cui ha funzionato in un animale.

L'altra cosa che realmente voglio evidenziare è che emozionante come siamo circa Irresistin-16 in particolare, egualmente pensiamo che questo sia un concetto generale che può essere usato. Pensiamo che questa idea di un approccio avvelenato della freccia potrebbe applicarsi a molte altre droghe e così speriamo che noi o altri nel campo catturiamo questa idea di cui realmente non è stato applicato prima e la usiamo per provare a sviluppare più tipi di nuove droghe.

Anche se nostro scatto-sullo scopo con Irresistin-16 stesso manca, la nostra speranza è che questa ispirerà le nuove classi di droghe o la ricerca seguendo le simili righe per darci più scatti allo scopo.

Come ha potuto questo antibiotico rivoluzionare il trattamento di infezione batterica ed istigare lo sviluppo di nuove droghe?

Ciò è una domanda interessante per me (James) personalmente perché io pensa che sia importante riconoscere che che cosa entra in documento non è tutto che accada. Non descrivete tutta l'angustia o tutte le cose strane che abbastanza non abbiate capito.

Gli antibiotici sono stati intorno per i 100 anni scorsi o così e ci sono alcune registrazioni che sono stati intorno ancora più lunghi - la gente lo ha usati appena come di casa rimedio naturale, per esempio catturando il pane ammuffito, facendo un cataplasma da e mettendolo nella loro ferita.

La gente sta trattando le infezioni batteriche per un tempo molto molto e così per me, quando penso a questo progetto che non penso a rivoluzionare il modo trattiamo le infezioni batteriche tanto quanto rivoluzionando il modo identifichiamo i nuovi antibiotici per trattare quelle stesse infezioni.

È la seconda metà della domanda che penso sono il più importante e penso che che cosa la I, Zemer, Joe, Ben ed i nostri altri co-author hanno dimostrato è due elementi principali.

La prima cosa è che la membrana, che originalmente era un obiettivo zona pericolosa nello sviluppo antibiotico, può essere mirata a in tal modo che danneggia principalmente le membrane batteriche di più di danneggia l'essere umano ed io pensa che apre la possibilità di intera nuova classe di molecole appena da sè.

Ma penso che l'altra cosa che abbiamo venuto su sia l'idea in cui due--un è migliori di appena due. C'è una figura nel documento in cui dimostriamo quello che combina due antibiotici che hanno gli stessi meccanismi separati dei batteri di uccisione come SCH non è potente o potente quanto SCH e non penso che questo sia qualcosa che sia stato esplorato prima.

Il concetto del trattamento di combinazione è stato esplorato e tutte queste complicazioni sono sorto ed in modo da qualche gente lo ha perseguito e qualche gente non ha, ma penso che che cosa abbiamo dimostrato qui è che forse non è duro come lo facciamo, forse là è un modo più facile entrare questa molecola nei batteri se combiniamo due meccanismi separati.

Realmente sono eccitato per vedere alcuni del lavoro che esce dal nostro laboratorio e di altri potenzialmente se la prendono, sul fare questo approccio del doppio-meccanismo. Non deve essere due meccanismi - non c'è ragione per la quale non può essere qualsiasi numero di obiettivi. Penso che potrebbe essere realmente interessante esaminare le molecole con le modalità multiple.

Scoperta della droga

Credito di immagine: Orawan Pattarawimonchai/Shutterstock.com

Che cosa sono i punti seguenti per la vostra ricerca?

Ci sono due armi. Il primo braccio sta migliorando le droghe correnti che dobbiamo renderli sempre più del tipo di droga ed adatte, misurandole in pollici verso l'impiego possibile come antibiotico. Quello significa apportare molti derivati e modifiche loro, ecc.

Il secondo braccio è: possiamo generalizzare questi principi? Possiamo trovare i nuovi antibiotici che combinano insieme due meccanismi di atto? Possiamo fare più frecce avvelenate? Possiamo capire quanto ciascuno dei due meccanismi sta funzionando esattamente?

Una grande sorpresa qui dal lato scientifico era che potevamo mirare alle membrane batteriche senza mirare alle membrane mammifere e questa specificità era una sorpresa enorme a noi.

Abbiamo usato per pensare che una membrana fosse una membrana, che si preoccupa se è batterica o umana? Ecco perché abbiamo evitato storicamente la prova di mirare alla membrana perché abbiamo pensato che non potremmo ottenere la specificità che modo. Tuttavia, questo suggerisce che questo non sia il caso. Forse potremmo anche trovare i modi di ottimizzazione delle membrane virali se quello è vero, così là siamo molti quegli ordinamenti delle domande a cui ora stiamo provando a pensare.

Avete ottenuto niente altro che voleste aggiungere?

Realmente, faccio. Ritengo come alla luce di ultime settimane, noi non posso sedermi appena qui e trascurare il fatto che storicamente e negli Stati Uniti in particolare, gli scienziati neri siano stati marginalizzati e sottorappresentati in ogni modo possibile.

Essere un uomo di colore, un maschio nero in America, è difficile per molte ragioni differenti e provare ad essere un uomo di colore in GAMBO è ancora più dura.

Non c' è appena molto supporto. Spesso, c'è questo presupposto che non siete come “astuto„, come vostri pari ed in modo da potere realmente compire un pezzo di scienza come questo e potere dirmi “hanno scoperto qualcosa,„ è realmente potente.

Queste settimane ultime in America, guardiamo e ci sono molti giovani differenti che assomigliano me e ho una conoscenza di realmente molto con molte di loro in Chicago. Anche se posso avere tutte queste realizzazioni scientifiche, alla fine, può non significare niente perché secondo molta gente, sono primo nero e quello riassume mio intero essere, completa con gli stereotipi e le percezioni negativi. Per me, con questo documento che è pubblicato e riconoscente ottenendo l'attenzione di media, la voglio essere conosciuta che stia con coloro che assomiglia me e con coloro che è oppresso o marginalizzato.

Non voglio inviare un messaggio che sia differente, o che in qualche modo glie l'abbia reso a causa di qualcosa hanno compiuto, ma invece che sono qui, danneggio con voi e voglio utilizzare questa piattaforma che devo aiutare per cambiare la prospettiva della gente sul ché uomo di colore dovrebbe o potrei essere.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Documento originale: https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30567-5.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420305675%3Fshowall%3Dtrue

Un libero, pubblicazione preliminare di aperto Access del documento: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.12.984229v1

Guida delle risorse di CDC per resistenza a antibiotici: https://www.cdc.gov/drugresistance/index.html

Circa Dott. James Martin

Il mio nome è il Dott. James Martin. Sono uno scienziato e un educatore ed ho una passione feroce per sollevare sulla generazione seguente di scienziati neri.Dott. James Martin

Con tutta l'agitazione in America ora dovuto ingiustizia razziale, sono fiero dire che sono nero e spero che possa essere un'inspirazione ad altre da continuare a fare avanzare e da essere resilienti.

 

 

Circa il professor Zemer Gitai

Zemer Gitai è un professore di biologia molecolare alla Princeton University.  Si è laureato con un diploma di maturità classica dal MIT nel 1996.  Dopo il completamento i suoi studi del laureato a UCSF nel 2002 e del postdoc a Stanford nel 2005, il Dott. Gitai ha unito la facoltà della Princeton University come assistente universitario.

È stato promosso al professore associato con il possesso nel 2012 e ad un professore ordinario nel 2016. È corrente il professore di Edwin Grant Conklin di biologia nel dipartimento di biologia molecolare alla Princeton University.

La ricerca del Dott. Gitai mette a fuoco sulla biologia cellulare dei batteri e come interagiscono con i loro host.  Le sue ricerche di laboratorio come le celle auto-organizzano attraverso spaziale sottopone a operazioni di disgaggio, facendo uso degli approcci quantitativi, molecolari e di assistenza tecnica.Il professor Zemer Gitai

Il Dott. Gitai ha pubblicato oltre 70 articoli originali in pubblicazioni principali.  Il suo lavoro ha scoperto le nuove componenti del citoscheletro batterico ed ha stabilito l'importanza dell'installazione della proteina per i trattamenti inattesi come metabolismo e la patogenesi.

Recentemente, il Dott. Gitai ha messo a fuoco sulla comprensione mechanosensing batterico e del combattimento dell'aumento di resistenza a antibiotici sviluppando i nuovi antibiotici e di anti--infectives. I risultati del Dott. Gitai sono stati riconosciuti da molti premi prestigiosi, compreso il Pioneer l'Award, il nuovo premio dell'innovatore di NIH, il giovane premio del ricercatore di Beckman ed il giovane premio di NIH del Direttore del ricercatore di HFSP.

Citations

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    Henderson, Emily. (2020, July 01). Irresistin: una freccia del veleno del `' per sconfiggere resistenza a antibiotici. News-Medical. Retrieved on August 04, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20200701/Irresistin-a-e28098Poison-Arrowe28099-to-Defeat-Antibiotic-Resistance.aspx.

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