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Irresistin: uma seta do veneno do `' para derrotar a resistência antibiótica

Thought LeadersDr. James Martin
Professor Zemer Gitai
Princeton University

Notícia-Médico fala ao Dr. James Martin e ao Dr. Zemer Gitai da Universidade de Princeton sobre sua pesquisa que conduziu à descoberta de um antibiótico novo.

Que o conduziu realizar esta pesquisa?

Quando I (James) enfiou a escola, eu tinha trabalhado nunca nas bactérias antes. Eu trabalhei originalmente com drosófila, mas quando eu me juntei ao laboratório de Zemer, nós viemos basicamente à tabela com a pergunta, “como podemos nós endereçamos a necessidade global para antibióticos novos à luz das taxas de escalada de resistência antibiótica?”

Este é um problema porque como as taxas de resistência antibiótica vão acima, nós devemos fazer os antibióticos novos que podem tratar aquelas infecções resistentes aos antibióticos.

Contudo, somente seis classes novas de antibióticos foram aprovadas nos 20 anos passados, e nenhuns deles podem tratar as bactérias Relvado-negativas. Há esta diferença enorme no campo que nós quisemos endereçar perto, um, criando um encanamento novo para descobrir classes novas de antibióticos, e dois, criando uma maneira caracteriza a rapidamente e eficientemente seu mecanismo da acção.

O alvo era encontrar aqueles mecanismos da acção que são originais, tal que as bactérias nunca os veriam antes, e a hipótese era que se um mecanismo da acção é novo, as bactérias terão uma estadia muito mais dura se tornar resistente a ele.

Tradicional, a pesquisa antibiótica e os chumbos novos foram feitos com algum estilo que meio foi dominado por estes tipos de perspectivas químico-focalizadas, e a ideia da grande-imagem era pode nós usa algumas aproximações frescas para obter aqui algo novo.

Relvado - bactérias negativas

Crédito de imagem: Rost9/Shutterstock.com

Que são a diferença entre antibióticos Relvado-positivos e Relvado-negativos, e porque são este importante em seu trabalho?

Tão primeiramente é importante fazê-lo claro que as bactérias são essas que vêm em dois sabores, nos Relvado-positivos e nos Relvado-negativos, e os antibióticos são os compostos que matam então aquelas bactérias. Quando nós dizemos antibióticos Relvado-positivos nós significamos um antibiótico que mate um Relvado-positivo, ou um antibiótico Relvado-negativo que mate um Relvado-negativo.

A distinção é que as bactérias Relvado-positivas têm somente uma camada da membrana e então uma parede de pilha fora dessa membrana, visto que as bactérias Relvado-negativas têm uma segunda membrana fora da parede de pilha; têm uma membrana interna, então a parede de pilha, e então a membrana exterior.

O relvado é simplesmente o nome da pessoa que inventou esta mancha do relvado para testar para a segunda camada da membrana. Devido a essa segunda membrana, os antibióticos Relvado-negativos não são manchados e da mesma forma isso excluem essa mancha, que a segunda membrana é igualmente um mecanismo para excluir ou impedir a entrada para muitas moléculas pequenas diferentes.

A razão que os micróbios patogénicos Relvado-negativos são tão insidiosos e duro matar é que têm esta segunda barreira, esta membrana exterior, e assim que são mais duros de penetrar realmente.

Explique por favor seu antibiótico novo e como ele trabalha?

Esta molécula pequena, SCH-79797 (SCH) foi usada originalmente em experiências mamíferas para tratar a trombose, porque é um inibidor do thrombin R. Nós encontramos que tem a actividade poderoso nas bactérias, e em curto, trabalha por dois mecanismos diferentes que complementam um outro.

Um mecanismo é que pode penetrar e interromper as membranas das bactérias Relvado-positivas e Relvado-negativas, mas por outro lado pode igualmente a, uma vez que é dentro da pilha, interrompe processos intracelulares.

Em particular, interrompe a capacidade da pilha para fazer o folate, que é um nutriente necessário que as pilhas bacterianas precisem de fazer partes essenciais da vida, ADN, ácidos aminados, proteínas. Sem estas coisas, a pilha das bactérias nunca crescerá.

Trombose

Crédito de imagem: Vencedor Josan/Shutterstock.com

Por que sua técnica foi comparada a uma seta envenenada?

A ideia é aquela para que um antibiótico trabalhe, precisa de obter na pilha, e então igualmente tem que matar. O que nós encontramos é que nosso antibiótico faz duas coisas simultaneamente.

Primeiramente, pica furos nas membranas bacterianas, e de modo que nós comparemos aquele a uma seta. Que é apenas ruim para as bactérias - obviamente tendo um furo em sua membrana é ruim porque o material escapa para fora. Contudo, igualmente inibe então processos essenciais do metabolismo do folate uma vez que obtem para dentro.

Nós pensamos do permeabilization da membrana, ou do furo que pica, como a seta, e então a inibição da capacidade para fazer então os blocos de apartamentos que são necessários para que as bactérias cresçam e se dividam, a inibição do folate, como o veneno.

Como você desenvolveu seu antibiótico novo?

A ciência é um esforço colaborador, e nós não poderíamos ter feito este trabalho no nossos próprios. Nós tivemos a ajuda de nossos co-autores Joe Sheehan, Ben Bratton, e nossos outros colaboradores.

Nosso composto é original e tem um mecanismo da acção que não tem sido caracterizada antes. Algo mais que é interessante sobre este antibiótico é que nós não podíamos adquirir a resistência a ela em nossas experiências. A resistência é uma das maneiras preliminares que os cientistas podem verificar o mecanismo da acção de um antibiótico.

Sem isto, nós tivemos que empregar vários métodos para vir no problema dos ângulos diferentes. Nós usamos o metabolismo; nós usamos o cytometry de fluxo, onde nós olhamos a membrana; nós usamos a imagem lactente alta quantitativa da produção sob o microscópio; nós usamos genéticas; nós usamos o proteomics.

Basicamente, para desenvolver este antibiótico novo, nós empregamos todos estes métodos diferentes para obter partes diferentes do enigma, e então nós podíamos remendá-las junto todas. Na extremidade do papel, nós temos esta figura onde nós tentamos resumir o projecto.

Nós fizemos algo conhecido como o perfilamento citológico bacteriano, ou BCP, onde nós podemos olhar como as bactérias são afectadas por um determinado antibiótico. Disto, nós mostramos que nenhum antibiótico que nós testamos os olhares similares a SCH.

Se você combina dois antibióticos que têm os dois mecanismos separados da acção de SCH, e as bactérias do co-deleite com eles ao mesmo tempo, aquelas bactérias olham agora similares a SCH quando morrem.

Nós fizemos então um derivado desta molécula que nós chamássemos Irresistin-16. Isto podia ter mesmo a maior potência e ter um efeito terapêutico maior em nosso modelo do rato da gonorréia do que SCH.

Irrestin-16

Como você testou a resistência de seu antibiótico?

De várias maneiras, aquela era a parte a mais dura, porque scientifically é impossível provar um negativo. Nós não podemos mostrar que algo não pode acontecer, e assim que nós tentamos ser cuidadosos e dizer que nós éramos incapazes de detectar a resistência, ou a freqüência da resistência estava abaixo do limite de nossa detecção.

Este era realmente um aspecto importante que James trabalhasse sobre em algumas maneiras diferentes. A maneira tradicional é pôr as bactérias sobre as placas que têm o antibiótico e o pensamento é que se uma das bactérias tem uma mutação que que faça resistente ao antibiótico, a seguir crescerá mesmo em sua presença, e você poderá então isolar o mutante.

James tentou aquele sem o sucesso, mas por outro lado tentou uma aproximação muito mais quantitativa e mais cuidadosa, que nos convencesse que não havia nenhuma resistência detectável. Tomou a droga ao meio da concentração mínima necessário para matar as bactérias. Ou seja tomou uma concentração da droga onde as bactérias podem ainda crescer, mas nao bom.

Era uma experiência longa de múltiplo-mês que fizesse, onde cada dia ou dois entraria o laboratório e cresceria acima as bactérias nesta concentração que era exactamente a borda onde o antibiótico é eficaz.

O pensamento era que se havia mesmo a mutação mínima que conferiu toda a vantagem, aquelas bactérias cresceriam mais rapidamente, e porque cresceriam mais rapidamente, para fora-competiriam então seus vizinhos e tornar-se-iam enriquecidas na população, e ao longo do tempo você obteria este aumento muito gradual na resistência.

Testou este em muitos antibióticos diferentes, incluindo os antibióticos a que seja notòria duro obter a resistência, e mostrou que este conceito trabalha. Gradualmente, podia evoluir a resistência a cada outro antibiótico que tentou, mas a SCH havia um aumento zero na resistência. Era uma linha completamente lisa.

Por que era você incapaz de usar métodos tradicionais para figurar para fora os mecanismos dos antibióticos nesta pesquisa?

A maneira tradicional de figurar para fora como um antibiótico trabalha é encontrar mutantes da resistência. Aqueles traçam geralmente ao alvo da droga, e então aquele diz-lhe o que a droga é. Neste caso, há meio uma espada de gume duplo.

Clìnica, o facto de que não há nenhuma resistência a estes compostos é exactamente o que nós queremos. Aquele é o Santo Graal dos antibióticos - um antibiótico a que você não pudesse obter a resistência, mas ao mesmo tempo, as razões que nós tivemos que usar todas estas aproximações diferentes era a mesma razão que nós não poderíamos eliminar a resistência usando a maneira tradicional de figurar para fora o mecanismo da acção.  

Resistência antibiótica

Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Que eram o problema com o SCH original 79797 e como você o resolveram?

O problema com o SCH original é que era grande nas bactérias da matança, mas quando nós o testamos, era quase como bom em matar muitas pilhas mamíferas. Aquele é um problema no sentido que para um antibiótico nós queremos algo que matará as bactérias mas para não nos matar.

Descore, por exemplo, é bom nas bactérias da matança mas não é um bom antibiótico porque mata nossas pilhas assim como. Em sua configuração original, SCH não era bastante como aquele, mas estava nesse sentido, e assim o que nós fizemos então era faz derivados de SCH.

Nós éramos muito entusiasmado que nós encontramos este derivado de SCH, que nós nomeamos Irresistin-16. A grande coisa sobre Irresistin-16 é que mantem o mesmo nível de toxicidade para pilhas mamíferas como SCH, mas mata as bactérias em 100 a 1000 níveis inferiores das épocas, tão lá é mais potência para a matança das bactérias.

Desde que nós não nos mudamos o nível em que nós matamos as pilhas mamíferas, mas mudados dramàtica o nível em que nós matamos as bactérias. Isto significa que nós temos este indicador de 100 a 1000 dobras das concentrações que podem estar abaixo da concentração de matar as pilhas mamíferas, mas acima da concentração de matar as pilhas bacterianas.

Que exemplos das bactérias você mostrou seu antibiótico para ser eficaz contra?

Um é MRSA, o estafilococo meticilina-resistente - áureo que é um problema enorme, especialmente em ajustes do hospital. Outro é o baumannii da ácinobactéria, que é uma bactéria Relvado-negativa que seja notória para sua resistência antibiótica.

Este as bactérias eram realmente um problema grande aqui em América durante, mim acreditam, a guerra no Iraque, porque este as bactérias são muito calor tolerante, e assim naquelas circunstâncias, as bactérias viveriam e subsistiriam no equipamento médico ou nas bases. Soldados que as amputações necessários ou algo dessa natureza, obteriam a esta infecção e lhe trariam para trás a HOME.

Os gonorrhoeae de Neisseria eram grande, e aquele era muito importante porque é Relvado-negativo e nós estamos sendo executado fora dos antibióticos para tratar a gonorréia resistente aos medicamentos. Eu acredito que nós encontramos recentemente a resistência ao antibiótico do último-recurso, e assim que é imperativo. Mesmo a Organização Mundial de Saúde diz que este é um problema que precise de ser endereçado.

Uma coisa muito emocionante é que a Organização Mundial de Saúde tem uma tensão de gonorrhoeae de Neisseria que seja resistente a quase todos os antibióticos conhecidos, no entanto nossas drogas podiam matar aquelas tensões. Isso era muito emocionante para nós, e sugere que este conceito que nós começamos com, uma classe genuìna nova de antibióticos, poderia realmente trabalhar em combater a resistência antibiótica.  

MRSA

Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Que fases são necessários antes que sua droga possa esperançosamente ser usada para tratar estas infecções nos seres humanos?

Primeiramente, nós temos que fazê-la clara que há muitas etapas entre o este e a aplicação dele aos povos. No momento em que nós ajudamos a gonorréia do deleite nos ratos.

Nós estamos trabalhando activamente em várias coisas para melhorar a droga. Há três elementos principais. Primeiramente, nós queremos matar mais eficazmente as bactérias, que nós chamamos potência. Em segundo, nós queremos fazê-la mesmo menos tóxica às pilhas mamíferas. Em terceiro lugar, vário droga-como propriedades precise de ser melhorado.

Por exemplo, Irresistin-16 é muito hidrofóbica e assim que não se dissolve muito bem na água. Seria pouco prático como um comprimido, assim no momento em que nós o temos injectado. Há as várias coisas como aquela que precisam de ser aperfeiçoadas. Contudo, nós somos incentivados que neste muito primeiro exemplo nós podíamos já lhe obter a um lugar onde trabalhasse em um animal.

A outra coisa que eu quero realmente destacar é que tão entusiasmado como nós somos sobre Irresistin-16 em particular, nós igualmente pensamos que este é um conceito geral que possa ser usado. Nós pensamos que esta ideia de uma aproximação envenenada da seta poderia ser aplicada a muitas outras drogas, e assim nós esperamos que nós ou outro no campo tomaremos esta ideia de que não foi executado realmente antes, e a usaremos para tentar desenvolver mais tipos de drogas novas.

Mesmo se nosso tiro-no objetivo com Irresistin-16 próprio falta, nossa esperança é que esta inspirará classes novas de drogas ou pesquisa ao longo das linhas similares para nos dar mais tiros no objetivo.

Como podia este antibiótico revolucionar o tratamento da infecção bacteriana e incitar a revelação de drogas novas?

Esta é uma pergunta interessante para mim (James) pessoal porque mim pense que é importante reconhecer que o que entra no papel não é tudo que aconteceu. Você não descreve toda a mágoa ou todas as coisas estranhas que você não compreendeu bastante.

Os antibióticos estiveram ao redor pelos 100 anos passados ou assim, e há alguns registros que foi ao redor mesmo mais longo - os povos apenas usaram-no como um HOME-remédio natural, por exemplo tomando o pão mofado, fazendo um cataplasma fora dele, e pondo o em sua ferida.

Os povos têm tratado infecções bacterianas por muito uns muitos tempos, e assim para mim, quando eu penso deste projecto que eu não penso sobre a revolução da maneira nós tratamos as infecções bacterianas tanto quanto revolucionando a maneira nós identificamos antibióticos novos para tratar aquelas mesmas infecções.

É a segunda metade da pergunta que eu penso sou o mais importante, e eu penso que o que I, Zemer, Joe, Ben, e nossos outros co-autores demonstraram são dois elementos principais.

A primeira coisa é que a membrana, que era originalmente um alvo inacessível na revelação antibiótica, pode ser visada de tal maneira que fere predominante as membranas bacterianas mais do que fere o ser humano, e mim pensa que abre a possibilidade de uma classe nova inteira de moléculas apenas por si só.

Mas eu penso que a outra coisa de que nós viemos em cima é a ideia em que dois--um é melhores do que apenas dois. Há uma figura no papel onde nós demonstramos aquele que combina dois antibióticos que têm os mesmos mecanismos separados das bactérias da matança como SCH não é tão poderoso ou tão poderoso quanto SCH, e eu não penso que este é algo que tem sido explorado antes.

O conceito do tratamento da combinação foi explorado e todas estas complicações elevararam, e assim que alguns povos levaram-no a cabo e alguns povos não têm, mas eu penso que o que nós demonstramos aqui é que talvez não é tão duro como nós o fazemos, talvez lá é uma maneira mais fácil de obter esta molécula nas bactérias se nós combinamos dois mecanismos separados.

Eu estou realmente entusiasmado ver algum do trabalho que sai de nosso laboratório, e outro potencial se o pegara, ao fazer esta aproximação do duplo-mecanismo. Não tem que ser dois mecanismos - não há nenhuma razão pela qual não pode ser nenhum número de alvos. Eu penso que poderia ser realmente interessante olhar moléculas com modalidades múltiplas.

Descoberta da droga

Crédito de imagem: Orawan Pattarawimonchai/Shutterstock.com

Que são os passos seguintes para sua pesquisa?

Há dois braços. O primeiro braço está melhorando as drogas actuais que nós temos que as fazer cada vez mais droga-como e apropriado, avançando as para a usabilidade como um antibiótico. Isso significa a factura de muitos derivados e alterações delas, e assim por diante.

O segundo braço é: podemos nós generalizar estes princípios? Podemos nós encontrar os antibióticos novos que combinam dois mecanismos da acção junto? Podemos nós fazer mais setas envenenadas? Podemos nós compreender como exactamente cada um dos dois mecanismos está trabalhando?

Uma surpresa grande aqui no lado científico era que nós podíamos visar as membranas bacterianas sem visar as membranas mamíferas, e esta especificidade era-nos uma surpresa enorme.

Nós usamo-nos para pensar que uma membrana era uma membrana, que se importasse se é bacteriana ou humana? É por isso historicamente nós evitamos a tentativa visar a membrana porque nós pensamos que nós não poderíamos obter a especificidade que maneira. Contudo, isto sugere que este não seja o caso. Talvez nós poderíamos mesmo encontrar maneiras de visar as membranas virais se aquele é verdadeiro, tão lá somos muitos aqueles tipos de perguntas que nós estamos tentando agora pensar sobre.

Você obteve qualquer outra coisa que você gostaria de adicionar?

Realmente, eu faço. Eu sinto como à luz das últimas semanas, nós não posso apenas sentar-se aqui e ignorar o facto de que historicamente, e nos E.U. em particular, os cientistas pretos foram marginalizados e sub-representado em cada maneira possível.

Ser um homem negro, um homem preto em América, é difícil para muitas razões diferentes, e tentar ser um homem negro na HASTE é mesmo mais dura.

Não há apenas muito apoio. Frequentemente, há esta suposição que você não é como “esperto”, como seus pares, e assim que poder realizar realmente uma parte de ciência como esta e poder me dizer “descobriram algo,” está realmente poderoso.

Estes após poucas semanas em América, nós olhamos e há muitos homens novos diferentes que olham como mim, e eu sou realmente muito familiar com o muita deles em Chicago. Mesmo que eu possa ter todas estas realizações científicas, na extremidade, pode não significar nada porque nos olhos de muitos povos, eu sou primeiro preto e aquele resume meu ser inteiro, termina com estereótipos e percepções negativos. Para mim, com este papel que está sendo publicado e grata obtendo a atenção dos media, eu quero-a ser sabido que eu estou com aqueles que olham como mim e com aqueles que são oprimidas ou marginalizadas.

Eu não quero enviar uma mensagem que eu sou diferente, ou que eu de algum modo lhe me fiz devido a algo realizaram, mas pelo contrário que eu estou aqui, eu firo com você, e eu quero usar esta plataforma que eu tenho que ajudar a mudar a perspectiva do pessoa no que homem negro deve ou poderia ser.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Papel original: https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30567-5.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420305675%3Fshowall%3Dtrue

Uma livre, pré-impressão do aberto-acesso do papel: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.12.984229v1

Guia do recurso do CDC para a resistência antibiótica: https://www.cdc.gov/drugresistance/index.html

Sobre o Dr. James Martin

Meu nome é Dr. James Martin. Eu sou um cientista e um professor e tenho uma paixão feroz para levantar acima a próxima geração de cientistas pretos.Dr. James Martin

Com toda a agitação em América agora devido à injustiça racial, eu sou orgulhoso dizer que eu sou preto, e eu espero que eu posso ser uma inspiração a outro para continuar a empurrar para a frente e a ser resiliente.

 

 

Sobre o professor Zemer Gitai

Zemer Gitai é um professor da biologia molecular na Universidade de Princeton.  Graduou-se com um grau de licenciado do MIT em 1996.  Após ter terminado seus estudos do graduado em UCSF em 2002 e postdoc em Stanford em 2005, o Dr. Gitai juntou-se à faculdade da Universidade de Princeton como um professor adjunto.

Foi promovido ao professor adjunto com posse em 2012 e a um professor completo em 2016. É actualmente o professor de Edwin Grant Conklin da biologia no departamento da biologia molecular na Universidade de Princeton.

A pesquisa do Dr. Gitai centra-se sobre a biologia celular das bactérias e como interagem com seus anfitriões.  Seus estudos de laboratório como as pilhas auto-organizam através das escalas espaciais, utilização quantitativa, molecular, e planejamento de aproximações.Professor Zemer Gitai

O Dr. Gitai publicou sobre 70 artigos originais em jornais principais.  Seu trabalho descobriu componentes novos do cytoskeleton bacteriano e estabeleceu a importância do conjunto da proteína para processos inesperados como o metabolismo e a patogénese.

Recentemente, o Dr. Gitai centrou-se sobre a compreensão de mechanosensing bacteriano e de combater a elevação da resistência desenvolvendo antibióticos novos e anti-infectives antibióticos. As realizações do Dr. Gitai foram reconhecidas por muitas concessões prestigiosas, incluindo Pioneiro Concessão do director, a concessão nova do inovador de NIH, a concessão nova do investigador de Beckman, e a concessão nova de NIH do investigador de HFSP.

Citations

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    Henderson, Emily. (2020, July 01). Irresistin: uma seta do veneno do `' para derrotar a resistência antibiótica. News-Medical. Retrieved on August 04, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20200701/Irresistin-a-e28098Poison-Arrowe28099-to-Defeat-Antibiotic-Resistance.aspx.

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    Henderson, Emily. "Irresistin: uma seta do veneno do `' para derrotar a resistência antibiótica". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20200701/Irresistin-a-e28098Poison-Arrowe28099-to-Defeat-Antibiotic-Resistance.aspx. (accessed August 04, 2020).

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