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Irresistin: una flecha del veneno del `' para derrotar resistencia antibiótico

Thought LeadersDr. James Martin
Professor Zemer Gitai
Princeton University

Noticia-Médico habla al Dr. James Martin y al Dr. Zemer Gitai de la Universidad de Princeton sobre su investigación que llevó al descubrimiento de un nuevo antibiótico.

¿Qué le llevó a realizar esta investigación?

Cuando I (James) empezó la escuela, nunca había trabajado en bacterias antes. Trabajé originalmente con la Drosophila, pero cuando ensamblé el laboratorio de Zemer, vinimos básicamente a la tabla con la pregunta, “cómo podemos dirigimos la necesidad global de nuevos antibióticos a la luz de los índices que intensifican de resistencia antibiótico?”

Esto es un problema porque como suben los índices de resistencia antibiótico, debemos hacer los nuevos antibióticos que pueden tratar esas infecciones resistentes a los antibióticos.

Sin embargo, solamente seis nuevas clases de antibióticos se han aprobado en los últimos 20 años, y ningunos de ellos pueden tratar bacterias gramnegativas. Hay este entrehierro enorme en el campo que quisimos dirigir cerca, uno, creando una nueva tubería para descubrir clases nuevas de los antibióticos, y dos, creando una manera de manera rápida y eficiente de caracterizar su mecanismo de la acción.

El objetivo era encontrar esos mecanismos de la acción que son únicos, tal que las bacterias nunca los habrían visto antes, y la hipótesis era que si un mecanismo de la acción es nuevo, las bacterias tendrán un rato mucho más duro el llegar a ser resistente a él.

Tradicionalmente, la investigación antibiótico y los nuevos guías se han hecho con cierto estilo que tiene clase de dominado por estas clases de perspectivas químico-enfocadas, y la idea del grande-retrato era puede nosotros utiliza algunas aproximaciones frescas para conseguir algo nuevo aquí.

Bacterias gramnegativas

Haber de imagen: Rost9/Shutterstock.com

¿Cuál es la diferencia entre los antibióticos grampositivos y gramnegativos, y porqué es éste importante en su trabajo?

Tan primero es importante clarificar que las bacterias son las que vienen en dos sabores, los Gramo-positivos y las Gramo-negativas, y los antibióticos son las composiciones que entonces matan a esas bacterias. Cuando decimos los antibióticos grampositivos significamos un antibiótico que mate a grampositivo, o un antibiótico gramnegativo que mate a gramnegativo.

La distinción es que las bacterias grampositivas tienen solamente una capa de la membrana y entonces una pared celular fuera de esa membrana, mientras que las bacterias gramnegativas tienen una segunda membrana fuera de la pared celular; tienen una membrana interna, entonces la pared celular, y entonces la membrana exterior.

El gramo es simple el nombre de la persona que inventó esta mancha de óxido del gramo para probar para la segunda capa de la membrana. Debido a esa segunda membrana, los antibióticos gramnegativos no se manchan y eso excluyen de la misma manera esa mancha de óxido, que la segunda membrana es también un mecanismo para excluir o para prevenir el asiento para muchas diversas pequeñas moléculas.

La razón que los patógeno gramnegativos son tan insidiosos y duro matar es que tienen esta segunda barrera, esta membrana exterior, y así que ellos son más duros de penetrar real.

¿Explique por favor su nuevo antibiótico y cómo él trabaja?

Esta pequeña molécula, SCH-79797 (SCH) fue utilizada originalmente en experimentos mamíferos para tratar trombosis, pues es un inhibidor de la trombina R. Encontramos que tiene actividad potente en bacterias, y en fin, trabaja por dos diversos mecanismos que complementen uno otro.

Un mecanismo es que puede penetrar y romper las membranas de bacterias grampositivas y gramnegativas, pero por otra parte puede también a, una vez que está dentro de la célula, rompe procesos intracelulares.

Particularmente, rompe la capacidad de la célula de hacer el folato, que es un alimento necesario que las células bacterianas necesitan para hacer a las partes esenciales de vida, DNA, aminoácidos, proteínas. Sin estas cosas, la célula de las bacterias nunca crecerá.

Trombosis

Haber de imagen: Vencedor Josan/Shutterstock.com

¿Por qué su técnica se ha comparado a una flecha envenenada?

La idea es ésa para que un antibiótico trabaje, necesita conseguir en la célula, y entonces también tiene que matar. Qué hemos encontrado es que nuestro antibiótico hace dos cosas simultáneamente.

Primero, empuja los orificios en las membranas bacterianas, y de modo que comparemos eso a una flecha. Que solamente es malo para las bacterias - obviamente teniendo un orificio en su membrana es malo pues la materia se escapa fuera. Sin embargo, también entonces inhibe procesos esenciales del metabolismo del folato una vez que consigue dentro.

Pensamos en el permeabilization de la membrana, o el orificio que empuja, como la flecha, y entonces la inhibición de la capacidad entonces de hacer los bloques huecos que son necesarios para que las bacterias crezcan y dividan, la inhibición del folato, como el veneno.

¿Cómo usted desarrolló su nuevo antibiótico?

La ciencia es un esfuerzo colaborativo, y no habríamos podido hacer este trabajo sobre nuestros los propio. Teníamos la ayuda de nuestros co-autores Joe Sheehan, Ben Bratton, y nuestros otros colaboradores.

Nuestra composición es única y tiene un mecanismo de la acción que no se ha caracterizado antes. El algo más que es interesante sobre este antibiótico es que no podíamos detectar resistencia a ella en nuestros experimentos. La resistencia es una de las maneras primarias que los científicos pueden comprobar el mecanismo de la acción de un antibiótico.

Sin esto, tuvimos que emplear diversos métodos para venir en el problema de diversos ángulos. Utilizamos metabolismo; utilizamos el cytometry de flujo, donde observábamos la membrana; utilizamos alta proyección de imagen cuantitativa de la producción bajo el microscopio; utilizamos genéticas; utilizamos proteomics.

Básicamente, desarrollar este nuevo antibiótico, empleamos todos estos métodos diferentes para conseguir diversas piezas del rompecabezas, y entonces podíamos juntar las piezas de ellas todas juntas. En el extremo del papel, tenemos esta figura donde intentamos resumir el proyecto.

Hicimos algo conocido como el perfilado citológico bacteriano, o BCP, donde podemos observar cómo las bacterias son afectadas por cierto antibiótico. De esto, mostramos que ningún antibiótico que probamos las miradas similares a SCH.

Si usted combina dos antibióticos que tengan los dos mecanismos separados de la acción de SCH, y bacterias de la co-invitación con ellas al mismo tiempo, esas bacterias parecen similares ahora a SCH cuando mueren.

Entonces hicimos un derivado de esta molécula que llamamos Irresistin-16. Esto podía tener incluso mayor potencia y tener un mayor efecto terapéutico en nuestro modelo del ratón de la gonorrea que SCH.

Irrestin-16

¿Cómo usted probó la resistencia de su antibiótico?

En gran medida, ésa era la parte más dura, pues es científico imposible probar una negativa. No podemos probar que algo no puede suceso, y así que intentamos tener cuidados y decir que no podíamos descubrir resistencia, o la frecuencia de la resistencia estaba abajo del límite de nuestra detección.

Éste era realmente un aspecto importante que James trabajó conectado en algunas maneras diferentes. La manera tradicional es poner bacterias en las placas que tienen el antibiótico y el pensamiento es que si una de las bacterias tiene una mutación que haga resistente al antibiótico, después crecerá incluso en su presencia, y usted entonces podrá aislar el mutante.

James intentó eso sin éxito, pero por otra parte él intentó una aproximación mucho más cuantitativa y más cuidadosa, que nos convenció de que no había resistencia perceptible. Él tomó la droga por la mitad la concentración mínima necesaria para matar a las bacterias. Es decir él tomó una concentración de la droga donde las bacterias pueden todavía crecer, pero no bien.

Era un experimento largo del múltiple-mes que él lo hizo, donde cada día o dos él entraría en el laboratorio y él crecería bacterias en esta concentración que correcta en el filo donde está efectivo el antibiótico.

El pensamiento era que si hubiera incluso la mutación mínima que consultó cualquier ventaja, esas bacterias crecerían más rápidamente, y porque crecerían más rápidamente, después superarían a sus vecinos y se enriquecerían en la población, y usted conseguiría en un cierto plazo este aumento muy gradual en la resistencia.

Él probó esto en muchos diversos antibióticos, incluyendo los antibióticos a los cuales sea notorio duro conseguir resistencia, y él mostró que este concepto trabaja. Gradualmente, él podía desarrollar resistencia a cada otro antibiótico que él intentó, pero a SCH había aumento cero en la resistencia. Era una línea totalmente plana.

¿Por qué no podía usted utilizar métodos tradicionales para imaginar los mecanismos de antibióticos en esta investigación?

La manera tradicional de imaginar cómo un antibiótico trabaja es encontrar mutantes de la resistencia. Ésos correlacionan generalmente al objetivo de la droga, y entonces ése le informa cuáles es la droga. En este caso, hay clase de una espada de doble filo.

Clínico, el hecho de que no haya resistencia a estas composiciones es exactamente lo que queremos. Ése es el santo grial de antibióticos - un antibiótico al cual usted no puede conseguir resistencia, pero al mismo tiempo, las razones que tuvimos que utilizar todas estas diversas aproximaciones era la misma razón que no podríamos eliminar resistencia usando la manera tradicional de imaginar el mecanismo de la acción.  

Resistencia antibiótico

Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com

¿Cuál eran el problema con el SCH original 79797 y cómo usted lo resolvieron?

El problema con el SCH original es que era grande en las bacterias de la matanza, pero cuando lo probamos, estaba casi como bueno en matar a muchas células mamíferas. Eso es un problema en el sentido que para un antibiótico queremos algo que matará a las bacterias pero no matarnos.

Blanquee, por ejemplo, es bueno en las bacterias de la matanza pero no es un buen antibiótico porque mata a nuestras células del mismo modo que. En su configuración original, SCH no era muy como ése, sino que estaba en esa dirección, y qué entonces lo hicimos estaba tan hace derivados de SCH.

Éramos muy emocionados que encontramos este derivado de SCH, que nombramos Irresistin-16. La gran cosa sobre Irresistin-16 es que mantiene el mismo nivel de toxicidad hacia las células mamíferas como SCH, pero mata a bacterias en 100 a 1000 niveles inferiores de las épocas, tan allí es más potencia hacia matar a las bacterias.

Puesto que no cambiamos el nivel en el cual matamos a las células mamíferas, solamente nos cambiados dramáticamente el nivel en el cual matamos a bacterias. Esto significa que tenemos esta ventana de 100 a 1000 dobleces de las concentraciones que pueden estar abajo de la concentración de matar a las células mamíferas, pero encima de la concentración de matar a las células bacterianas.

¿Contra qué ejemplos de bacterias usted ha mostrado su antibiótico para ser efectivo?

Uno es MRSA, el estafilococo áureo meticilina-resistente que es un problema enorme, especialmente en fijaciones del hospital. Otro es el baumannii de la acinetobacteria, que es una bacteria gramnegativa que es notoria para su resistencia antibiótico.

Este las bacterias eran real un problema grande aquí en América durante, yo creen, la guerra en Iraq, porque este las bacterias son mismo calor tolerante, y tan en esas condiciones, las bacterias vivirían y subsistirían en el equipamiento médico o bases. Los soldados que necesitaron amputaciones o algo de esa naturaleza, conseguirían esta infección y le traerían detrás el hogar.

Las gonorreas de Neisseria eran grande, y eso era muy importante porque es gramnegativo y nos estamos ejecutando de los antibióticos para tratar gonorrea drogorresistente. Creo que encontramos recientemente resistencia al antibiótico del pasado-centro turístico, y así que es imprescindible. Incluso la Organización Mundial de la Salud dice que éste es un problema que necesita ser abordado.

Una cosa muy emocionante es que la Organización Mundial de la Salud tiene una deformación de las gonorreas de Neisseria que sea resistente a casi todos los antibióticos sabidos, pero nuestras drogas podían matar a esas deformaciones. Eso era muy emocionante para nosotros, y sugiere que este concepto con el cual comenzamos, auténtico una nueva clase de antibióticos, podría trabajar realmente en el combate de resistencia antibiótico.  

MRSA

Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com

¿Qué escenarios son necesarios antes de que su droga se pueda esperanzadamente utilizar para tratar estas infecciones en seres humanos?

Primero, tenemos que clarificar que hay muchos pasos entre este y la aplicación de él a la gente. En el momento que hemos ayudado a gonorrea de la invitación en ratones.

Estamos trabajando activamente en diversas cosas para perfeccionar la droga. Hay tres elementos principales. Primero, queremos matar a las bacterias más efectivo, que llamamos potencia. En segundo lugar, queremos hacerla incluso menos tóxica a las células mamíferas. Tercero, diverso droga-como propiedades necesite ser perfeccionado.

Por ejemplo, Irresistin-16 es muy hidrofóbico y así que no disuelve muy bien en agua. Sería poco práctico como píldora, tan en el momento que la hemos estado inyectando. Hay las diversas cosas como eso que necesitan ser optimizadas. Sin embargo, nos animan que en este primer ejemplo podíamos ya llegarle a un lugar en donde trabajó en un animal.

La otra cosa que quiero realmente destacar es que tan emocionado como estamos sobre Irresistin-16 particularmente, también pensamos que éste es un concepto general que puede ser utilizado. Pensamos que esta idea de una aproximación envenenada de la flecha se podría aplicar a muchas otras drogas, y esperamos tan que nosotros u otros en el campo tomemos esta idea antes de la cual no se ha ejecutado realmente, y la utilicemos para intentar desarrollar más tipos de nuevas drogas.

Incluso si nuestro tiro-en la meta con Irresistin-16 sí mismo falta, nuestra esperanza es que ésta inspirará a nuevas clases de drogas o a la investigación a lo largo de líneas similares que nos den más tiros en la meta.

¿Cómo podía este antibiótico revolucionar el tratamiento de la infección bacteriana e instigar al revelado de nuevas drogas?

Esto es una pregunta interesante para mí (James) personalmente porque yo piensa que es importante reconocer que qué entra el papel no es todo que suceso. Usted no describe toda la angustia o todas las cosas extrañas que usted no entendía muy.

Los antibióticos han estado alrededor por los últimos 100 años o así pues, y hay algunos archivos que ha sido alrededor incluso más largo - la gente acaba de utilizarlo como hogar-remedio natural, por ejemplo tomando el pan mohoso, haciendo una cataplasma fuera de ella, y poniéndola en su herida.

La gente ha estado tratando las infecciones bacterianas por un tiempo muy largo, y tan para mí, cuando pienso en este proyecto que no pienso en la revolución de la manera tratamos las infecciones bacterianas tanto como revolucionando la manera determinamos los nuevos antibióticos para tratar esas mismas infecciones.

Es la segunda mitad de la pregunta que pienso soy el más importante, y pienso que qué I, Zemer, Joe, Ben, y nuestros otros co-autores han demostrado son dos elementos principales.

La primera cosa es que la membrana, que era originalmente un objetivo prohibido en el revelado antibiótico, se puede apuntar de una manera tal que dañe predominante las membranas bacterianas más que daña al ser humano, y yo piensa que abra la posibilidad de una nueva clase entera de moléculas apenas en sí mismo.

Pero pienso que la otra cosa que hemos venido sobre es la idea dos-en-uno la cual es mejores que apenas dos. Hay una figura en el papel donde demostramos eso que combina dos antibióticos que tengan los mismos mecanismos separados de las bacterias de la matanza que SCH no es tan potente o tan potente como SCH, y no pienso que éste es algo que se ha explorado antes.

El concepto de tratamiento de la combinación se ha explorado y todas estas complicaciones se han presentado, y así que algunas personas lo han perseguido y algunas personas no tienen, pero pienso que lo que hemos demostrado aquí es que no es quizá tan duro como lo hacemos, allí es quizá una manera más fácil conseguir esta molécula en las bacterias si combinamos dos mecanismos separados.

Me excitan realmente para ver algunos del trabajo que sale de nuestro laboratorio, y de otros potencialmente si la toman, al hacer esta aproximación del doble-mecanismo. No tiene que ser dos mecanismos - no hay razón por la que no puede ser ningún número de objetivos. Pienso que podría ser realmente interesante observar las moléculas con modalidades múltiples.

Descubrimiento de la droga

Haber de imagen: Orawan Pattarawimonchai/Shutterstock.com

¿Cuáles son los pasos siguientes para su investigación?

Hay dos armas. La primera arma está perfeccionando las drogas actuales droga-como las cuales tenemos que hacerlas cada vez más y conveniente, avanzándolas lentamente hacia utilidad como antibiótico. Eso significa la fabricación de muchos derivados y modificaciones de ellas, y así sucesivamente.

La segunda arma es: ¿podemos generalizar estos principios? ¿Podemos encontrar los nuevos antibióticos que combinan dos mecanismos de acción junta? ¿Podemos hacer más flechas envenenadas? ¿Podemos entender cómo cada uno de los dos mecanismos está trabajando exactamente?

Una sorpresa grande aquí en el lado científico era que podíamos apuntar las membranas bacterianas sin el alcance de las membranas mamíferas, y esta especificidad era una sorpresa enorme a nosotros.

¿Pensábamos que una membrana era una membrana, que cuida si es bacteriana o humana? Por eso hemos evitado históricamente intentar apuntar la membrana porque pensamos que no podríamos conseguir la especificidad que manera. Sin embargo, esto sugiere que éste no sea el caso. Quizás podríamos incluso encontrar maneras de apuntar las membranas virales si eso es verdad, tan allí somos muchas esas clases de preguntas en las cuales ahora estamos intentando pensar.

¿Usted ha conseguido cualquier otra cosa que usted quisiera agregar?

Real, hago. Asierro al hilo como a la luz de las semanas últimas, nosotros no puedo apenas sentarse aquí e ignorar el hecho de que históricamente, y en los E.E.U.U. particularmente, los científicos negros han sido marginados y infrarrepresentados de cada manera posible.

El ser un hombre negro, varón negro en América, es difícil por muchas diversas razones, y el intentar ser un hombre negro en VÁSTAGO es incluso más duro.

No hay apenas mucho apoyo. A menudo, hay esta suposición que usted no está como “elegante”, como sus pares, y así que poder lograr real un pedazo de ciencia como esto y poder decirme “descubrieron algo,” es realmente potente.

Éstos más allá de pocas semanas en América, observamos y hay muchos diversos hombres jovenes que parecen mí, y soy real muy familiar con muchos de ellos en Chicago. Aunque puedo tener todas estas ejecuciones científicas, en el extremo, no puede significar nada porque a los ojos de mucha gente, soy primer negro y eso resume mi ser entero, termina con estereotipos y opiniones negativos. Para mí, con este papel que es publicado y agradecidamente consiguiendo la atención de los ambientes, quisiera que fuera sabida que me pongo de pie con los que parezcan mí y con los se opriman o estén marginadas que.

No quiero enviar un mensaje que soy diferente, o que de alguna manera le me he hecho debido a algo han logrado, sino que por el contrario que estoy aquí, daño con usted, y quiero utilizar esta plataforma a que tenga que ayudar para cambiar la perspectiva de la gente en debe un qué hombre negro o podría ser.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Papel original: https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30567-5.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420305675%3Fshowall%3Dtrue

Un libre, prueba preliminar del abierto-acceso del papel: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.12.984229v1

Guía del recurso de la CDC para la resistencia antibiótico: https://www.cdc.gov/drugresistance/index.html

Sobre el Dr. James Martin

Mi nombre es el Dr. James Martin. Soy científico y educador y tengo una pasión feroz para aumentar hacia arriba la generación siguiente de científicos negros.El Dr. James Martin

Con todo el malestar en América ahora debido a la injusticia racial, soy orgulloso decir que soy negro, y espero que pueda ser una inspiración a otras a continuar el activar adelante y a ser resistentes.

 

 

Sobre profesor Zemer Gitai

Zemer Gitai es profesor de la biología molecular en la Universidad de Princeton.  Él graduó con una licenciatura del MIT en 1996.  Después de terminar sus estudios del graduado en UCSF en 2002 y el postdoc en Stanford en 2005, el Dr. Gitai ensambló la facultad de Universidad de Princeton como profesor adjunto.

Lo ascendieron al profesor adjunto con arrendamiento en 2012 y a un catedrático en 2016. Él es actualmente el profesor de Edwin Grant Conklin de la biología en el departamento de la biología molecular en la Universidad de Princeton.

La investigación del Dr. Gitai se centra en la biología celular de bacterias y cómo obran recíprocamente con sus ordenadores principal.  Sus estudios de laboratorio cómo las células uno mismo-ordenan a través de espacial escalan, usando aproximaciones cuantitativas, moleculares, y de la ingeniería.Profesor Zemer Gitai

El Dr. Gitai ha publicado sobre 70 artículos originales en gorrones de cabeza.  Su trabajo descubrió nuevos componentes del citoesqueleto bacteriano y estableció la importancia del montaje de la proteína para los procesos inesperados como metabolismo y patogenesia.

Recientemente, el Dr. Gitai se ha centrado en la comprensión de mechanosensing bacteriano y de combate la subida de resistencia desarrollando los nuevos antibióticos y anti-infectives antibióticos. Los logros del Dr. Gitai han sido reconocidos por muchas recompensas prestigiosas, incluyendo Pioneer Award, la nueva recompensa del innovador de NIH, la recompensa joven del investigador de Beckman, y la recompensa joven de NIH del director del investigador de HFSP.

Citations

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