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Le candidat vaccinique de Novavax SARS-CoV-2 se montre prometteur dans des modèles animaux

La pandémie COVID-19 continue à entraîner des dizaines de milliers d'infections quotidiennes. Sans préventif antiviral, thérapeutique, ou vaccinique, les scientifiques travaillent à un rythme agité pour trouver une solution. Maintenant, une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage prouve en juin 2020 qu'un vaccin de protéine de pointe de candidat peut induire les anticorps de neutralisation, les réactions à cellule T antivirales, et la protection contre l'infection.

La protéine de SARS-CoV-2 S

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère est clouté avec des pointes composées de glycoprotéine. Ce sont nécessaires pour le grippement de récepteur, qui déclenche l'endocytose virale suivie de fusion de membrane entre la cellule hôte et le virus. Ceci permet au virus d'entrer dans le cytoplasme et la réplique. Il stimule également la réaction immunitaire d'hôte.

La glycoprotéine de pointe est une protéine de fusion, un précurseur inactif. À la surface adjacente S1/S2, la protéine a un site polybasique seulement inséré de clivage de furin, non vu dans les Radars à ouverture synthétique-CoV plus tôt. Le grippement de la protéine de S, au domaine récepteur-grippant (RBD), au récepteur de cellule hôte, entraîne le clivage de la protéine à la surface adjacente, produisant de la sous-unité S2, qui est économisée en travers de tous les coronaviruses trouvés dans des infections humaines, et du capuchon S1 qui est plus variable.

En plus du RBD, la sous-unité S1 transporte également le domaine de N-terminal, alors que la sous-unité S2 transporte le peptide de fusion et d'autres domaines. La protéine de S se produit comme protéine trimeric non-covalently associée. Comme d'autres protéines de fusion, la protéine trimeric de S subit une modification conformationnelle de son prefusion à la conformation de postfusion, suivant son grippement au récepteur et au clivage protéolytique de cellule hôte.

L'effet de cette modification de structure est l'exposition du peptide hydrophobe de fusion, qui permet au virus de s'insérer dans la membrane de cellule hôte. Les opérations suivantes comprennent le cadrage de la membrane de virus-hôte, de leur fusion, et d'endocytose du virus, par lequel il entre dans le cytoplasme.

L'étude : Animaux de immunisation avec le vaccin Pointe Pointe

L'étude actuelle indique le développement d'un vaccin de sous-unité de pointe basé sur la protéine intégrale de pointe de SARS-CoV-2. La structure des protéines stable du prefusion S utilisée dans ce vaccin a été obtenue en introduisant une mutation au site de clivage de furin, par lequel deux résidus de proline aient été substitués au centre, rendant ce site résistant au clivage. Elle montre la haut-affinité grippant au récepteur ACE2 humain.

La tension sélectée, marquée NVX-CoV2373, était thermostable, montré le détail et la haut-affinité grippant au récepteur, et était stable dans des conditions chargées telles que l'agitation prolongée, les cycles gel-dégel, et les températures élevées.

L'étude a utilisé des souris et des primates (NHP) pour tester la tension vaccinique pour l'antigénicité et la protection. Ceci a en bloquant des anticorps contre le récepteur ACE2 humain et en neutralisant des anticorps contre SARS-CoV-2. Le vaccin a été ajouté à un adjuvant basé sur saponine de Modification-m pour vérifier l'effet sur l'immunogénicité.

Titres élevés d'anticorps

Des souris ont été immunisées avec une dose de amorçage ou avec un amorçage et une servocommande, 14 jours à part, à n'importe laquelle de quatre doses inférieures (0,01 μg, 0,1 μg, 1 μg, et μg 10) avec l'adjuvant de Modification-m de 5 μg.

Les souris qui ont reçu une dose à l'un de ces dosages ont développé d'anti-s titres élevés d'IgG à 3-4 semaines après immunisation. Ceux qui ont reçu le μg 10 également ont développé les anticorps de blocage et de neutralisation au cours de cette période avec une dose unique d'amorçage.

Quand un rappel a été ajouté, des anticorps plus supérieurs d'IgG étaient les 7-16 jours actuels de la servocommande. Les souris immunisées avec 1 μg ou μg 10 du vaccin adjuvanted ont développé les titres élevés assimilés d'anticorps. À tous les dosages, les principaux/amplifient le programme avec les hauts niveaux obtenus par vaccin adjuvanted des anticorps de blocage et de neutralisation à la protéine de S.

L'utilisation d'un adjuvant sensiblement amélioré le titre d'anticorps - aux doses de 0,1 μg, de 1 μg, ou de μg 10, les souris qui ont reçu le vaccin adjuvanted ont eu des titres plus élevés qu'à la dose la plus élevée sans adjuvant.

Un B plus élevé et des fréquences à cellule T

Le développement de l'immunité fonctionnelle dépend des deux composantes, l'antigène viral, et l'adjuvant. La fréquence d'IFN-γ+, de TNF-α+, et d'IL-2+ des cellules de T de cytokine-sécrétion de CD4+ et de CD8+ était beaucoup plus élevée chez les animaux qui ont reçu le comparé vaccinique adjuvanted au vaccin ordinaire.

Ils ont également montré une plus haute fréquence des cellules de T CD3 et CD8 multifonction - cellules de T qui sécrètent des cytokines multiples - dans ceux qui a reçu le vaccin adjuvanted. Le développement CD4 à cellule T donnant droit était Th1 dominant ou au moins équilibré entre Th1 et d'autres phénotypes à cellule T.

De l'immunisation les cellules d'assistant folliculaires induites également (Tfh) T et développement germinal de cellules de B de centre dans la rate, qui sont essentielles pour mettre à jour la production des anticorps de haut-affinité. Ils ont constaté qu'une fois ajoutés à l'adjuvant, le vaccin-induit une réaction immunitaire plus robuste dans les deux groupes de mammifères, avec le rôle dominant joué par des cellules de l'assistant (Th) 1 de T, faisant participer des cellules de B et de T des sous-types CD4 et CD8

Les chercheurs commentent, « ces résultats indiquent le potentiel pour stocker de 10 fois ou plus grand de dose fourni par l'adjuvant de Modification-m. »

Protection contre l'infection

Chez les souris infectées avec un vecteur d'adénovirus exprimant le récepteur ACE2 humain de sorte qu'ils aient pu supporter la réplication de la tension SARS-CoV-2, les résultats frappaient. Le vaccin a évité le développement de l'infection clinique, sans maladie respiratoire améliorée vaccin-associée (VAERD).

Considérant que les souris non immunisées ont eu 10.000 éléments de plaque-formation (PFU) du virus selon le poumon, ceux ont immunisé avec le vaccin seul, sans adjuvant, ont eu 1.000 copies selon le poumon, et ceux qui ont reçu le vaccin adjuvanted n'ont eu aucune charge virale détectable.

En résumé, à des doses plus élevées, les souris immunisées avec une dose unique d'amorçage n'ont montré aucun virus détectable. Quand un rappel a été également administré, tous les dosages ont eu comme conséquence la protection contre l'infection, ou au moins 1 réduction de log de la charge comparée aux souris non immunisées. Les mêmes tendances ont été reflétées au sujet de la perte de poids dedans immunisée contre les animaux non-immunisés.

L
L'histopathologie représentative des poumons de NVX-CoV2373 773 vaccinés et d'Ad/CMV/hare2 transduced des souris contestées avec SARS-CoV-2.

Sérums de primate et de patient COVID-19

Dans les babouins, l'anti-s IgG vaccin-induit moins de 21 jours d'une dose unique d'amorçage à tous les dosages (μg 1 μg, 5, et μg 25), alors que les titres d'anticorps augmentaient par un log ou plus dans un délai de deux semaines de la servocommande, de nouveau à tous les dosages. Quand le vaccin ordinaire sans adjuvant a été employé, l'anticorps était minimal ou indétectable après les premières et deuxièmes doses.

Le récepteur bloquant des taux d'anticorps étaient inférieur après que la première dose à tous les dosages mais accrue sensiblement après 1-2 semaines de la servocommande. Des anticorps de neutralisation ont été également augmentés à tous les dosages après une dose et sont allés par le fois 25-38 après la deuxième dose. Cependant, le vaccin ordinaire n'a pas induit les anticorps de blocage ou de neutralisation.

En comparaison avec les taux d'anticorps dans les patients COVID-19 récupérés, les titres étaient sept fois plus haut dans les babouins que dans ce dernier, avec un récepteur 8 fois plus élevé grippant et bloquant des anticorps.

Implications

Ces découvertes indiquent la nature hautement prometteuse de ce candidat pour le développement ultérieur comme vaccin clinique. Il subit maintenant des tests cliniques de la phase 1 et 2 pour le bilan de sa sécurité et immunogénicité chez l'homme.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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