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Il candidato vaccino di Novavax SARS-CoV-2 mostra la promessa nei modelli animali

La pandemia COVID-19 sta continuando a causare decine di migliaia di infezioni quotidiane. Senza un preventivo antivirale, terapeutico, o vaccino, gli scienziati stanno lavorando ad un passo intenso per trovare una soluzione. Ora, un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel giugno 2020 indica che un vaccino della proteina della punta del candidato può indurre gli anticorpi di neutralizzazione, le risposte a cellula T antivirali e la protezione contro l'infezione.

La proteina di SARS-CoV-2 S

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo è fissato con le punte composte di glicoproteina. Questi sono necessari per l'associazione del ricevitore, che avvia il endocytosis virale seguito da fusione della membrana fra la cellula ospite ed il virus. Ciò permette che il virus entri nel citoplasma e nella replica. Egualmente stimola la risposta immunitaria ospite.

La glicoproteina della punta è una proteina di fusione, un precursore inattivo. All'interfaccia S1/S2, la proteina ha un sito polybasico unicamente inserito di fenditura di furin, non veduto nei SAR-CoV più iniziali. L'associazione della proteina di S, al dominio dell'ricevitore-associazione (RBD), al recettore cellulare ospite, causa la fenditura della proteina all'interfaccia, generando l'sottounità S2, che è conservato attraverso tutti i coronaviruses trovati nelle infezioni umane ed il cappuccio S1 che è più variabile.

Oltre al RBD, l'sottounità S1 egualmente porta il dominio del N-terminale, mentre l'sottounità S2 porta il peptide di fusione ed altri domini. La proteina di S si presenta come proteina trimeric associata non-covalente. Come altre proteine di fusione, la proteina trimeric di S subisce un cambiamento conformazionale dal suo prefusion alla conformazione di postfusion, seguente la sua associazione al recettore cellulare ospite ed alla fenditura proteolitica.

L'effetto di questo mutamento strutturale è l'esposizione del peptide idrofobo di fusione, che permette che il virus inserisca nella membrana cellulare ospite. I punti successivi comprendono l'allineamento della membrana del virus-host, della loro fusione e del endocytosis del virus, con cui entra nel citoplasma.

Lo studio: Animali d'immunizzazione con al il vaccino Basato a punta

Lo studio corrente riferisce lo sviluppo di un vaccino dell'sottounità della punta basato sulla proteina integrale della punta di SARS-CoV-2. La struttura stabile della proteina di prefusion S utilizzata in questo vaccino è stata ottenuta introducendo una mutazione al sito di fenditura di furin, con cui due residui della prolina sono stati sostituiti al centro, rendente questo sito resistente a fenditura. Mostra l'alto-affinità che lega al ricevitore umano ACE2.

Lo sforzo selezionato, contrassegnato NVX-CoV2373, era termostabile, indicato specifico e l'alto-affinità che legano al ricevitore ed era stabile nei termini sollecitati quali agitazione, i cicli di gelata-disgelo e le temperature elevate prolungati.

Lo studio ha utilizzato sia i mouse che i primati non umani (NHP) per verificare il carico di rottura vaccino ad antigenicità ed a protezione. Ciò provoca gli anticorpi di didascalia contro il ricevitore umano ACE2 ed anticorpi di neutralizzazione contro SARS-CoV-2. Il vaccino è stato accoppiato con ad un adiuvante basato a saponina della Matrice-M. per verificare l'effetto sull'immunizzazione.

Alti titoli dell'anticorpo

I mouse sono stati immunizzati con una dose d'innesco o con un innesco ed un ripetitore, i 14 giorni a parte, a c'è ne di quattro dosi basse (0,01 μg, 0,1 μg, 1 μg e μg 10) con l'adiuvante della Matrice-M. di 5 μg.

I mouse che hanno ricevuto una dose a qualcuno di questi dosaggi hanno sviluppato gli alti titoli anti--s di IgG a 3-4 settimane dopo immunizzazione. Quelli che il μg ricevuto 10 egualmente ha sviluppato la didascalia e gli anticorpi di neutralizzazione durante questo periodo con una singola dose di innesco.

Quando una dose di richiamo si è aggiunta, gli anticorpi superiori di IgG erano i 7-16 giorni attuali dal ripetitore. I mouse immunizzati con 1 μg o μg 10 del vaccino adjuvanted hanno sviluppato i simili alti titoli dell'anticorpo. A tutti i dosaggi, il principali/amplificano il programma con gli alti livelli suscitati vaccino adjuvanted della didascalia e degli anticorpi di neutralizzazione alla proteina di S.

L'uso di un adiuvante ha migliorato significativamente il titolo dell'anticorpo - alle dosi di 0,1 μg, di 1 μg, o di μg 10, i mouse che hanno ricevuto il vaccino adjuvanted hanno avuti più alti titoli che alla dose elevata senza adiuvante.

Più alta B e frequenze a cellula T

Lo sviluppo di immunità funzionale dipende da entrambe le componenti, dall'antigene virale e dall'adiuvante. La frequenza di IFN-γ+, di TNF-α+ e di IL-2+ celle di T disecrezione di CD8+ e di CD4+ era molto più alta in animali che hanno ricevuto il vaccino adjuvanted confrontato al vaccino normale.

Egualmente hanno mostrato un'più alta frequenza delle celle di T multifunzionale CD3 e CD8 - celle di T che secernono le citochine multiple - in coloro che ha ricevuto il vaccino adjuvanted. Lo sviluppo a cellula T risultante CD4 era Th1 dominante o almeno equilibrato fra Th1 ed altri fenotipi a cellula T.

L'immunizzazione egualmente ha indotto sia le celle di assistente follicolari (Tfh) di T che lo sviluppo concentrare germinale del linfocita B nella milza, che sono essenziali per mantenere la produzione degli anticorpi di alto-affinità. Hanno trovato che una volta accoppiati con l'adiuvante, il indotto da vaccino una risposta immunitaria più robusta in entrambi i gruppi di mammiferi, con il ruolo dominante che è giocato dalle celle dell'assistente (Th) 1 di T, facendo partecipare sia le celle di T che di B dei sottotipi CD4 e CD8

I ricercatori commentano, “questi risultati indicano il potenziale per un risparmio di 10 volte o maggior della dose fornito dall'adiuvante della Matrice-M.„

Protezione contro l'infezione

In mouse infettati con un vettore dell'adenovirus che esprime il ricevitore umano ACE2 in modo che potessero supportare la replica dello sforzo SARS-CoV-2, i risultati direzione. Il vaccino ha impedito lo sviluppo dell'infezione clinica, senza la malattia respiratoria migliorata vaccino-associata (VAERD).

Considerando che i mouse non immunizzati hanno avuti 10.000 unità diformazione (PFU) del virus per polmone, quelli hanno immunizzato con il vaccino solo, senza adiuvante, hanno avuti 1.000 copie per polmone e coloro che ha ricevuto il vaccino adjuvanted hanno avuti caricamento virale non rilevabile.

Riassumendo, alle dosi elevate, i mouse immunizzati con una singola dose di innesco non hanno mostrato virus rilevabile. Quando una dose di richiamo egualmente è stata amministrata, tutti i dosaggi hanno provocato la protezione contro l'infezione, o almeno 1 riduzione del registro del caricamento ha confrontato ai mouse non immunizzati. Le stesse tendenze sono state rispecchiate riguardo a perdita di peso dentro immunizzata contro gli animali non immunizzati.

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L'istopatologia rappresentativa dei polmoni da NVX-CoV2373 ha vaccinato 773 e Ad/CMV/hare2 transduced i mouse sfidati con SARS-CoV-2.

Sieri del paziente COVID-19 e del primate non umano

In babbuini, dal nel IgG anti--s indotto da vaccino entro 21 giorno di singola dose di innesco a tutti i dosaggi (μg 1 μg, 5 e μg 25), mentre i titoli dell'anticorpo aumentati di un registro o più entro due settimane dal ripetitore, ancora a tutti i dosaggi. Quando il vaccino normale senza adiuvante è stato usato, l'anticorpo era minimo o inosservabile dopo le prime e seconde dosi.

I livelli dell'anticorpo di didascalia del ricevitore erano bassi dopo che la prima dose a tutti i dosaggi ma aumentata significativamente dopo 1-2 settimane del ripetitore. Gli anticorpi di neutralizzazione egualmente sono stati aumentati a tutti i dosaggi dopo una dose e sono andato su dalla volta 25-38 dopo la seconda dose. Tuttavia, il vaccino normale non ha indotto la didascalia o gli anticorpi di neutralizzazione.

In paragone all'anticorpo livella in pazienti recuperati COVID-19, i titoli erano sette volte su nei babbuini che negli ultimi, con gli anticorpi 8 volte superiori dell'associazione e di didascalia del ricevitore.

Implicazioni

Questi risultati indicano la natura altamente di promessa di questo candidato per ulteriore sviluppo come vaccino clinico. Ora sta subendo i test clinici di fasi 1 e 2 per la valutazione della sue sicurezza ed immunizzazione in esseri umani.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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