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O candidato vacinal de Novavax SARS-CoV-2 mostra a promessa nos modelos animais

A pandemia COVID-19 está continuando a causar dez dos milhares de infecções diárias. Sem um preventivo antiviroso, terapêutico, ou vacinal, os cientistas estão trabalhando em um ritmo héctico para encontrar uma solução. Agora, um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em junho de 2020 que uma vacina da proteína do ponto do candidato pode induzir anticorpos de neutralização, respostas de célula T antivirosas, e protecção contra a infecção.

A proteína de SARS-CoV-2 S

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) é enchido com os pontos compor da glicoproteína. Estes são necessários para o emperramento do receptor, que provoca o endocytosis viral seguido pela fusão da membrana entre a pilha de anfitrião e o vírus. Isto permite que o vírus entre no citoplasma e no replicate. Igualmente estimula a resposta imune do anfitrião.

A glicoproteína do ponto é uma proteína da fusão, um precursor inactivo. Na relação S1/S2, a proteína tem um local polybasic excepcionalmente introduzido da segmentação do furin, não visto nos SARS-CoV mais adiantados. O emperramento da proteína de S, no domínio receptor-obrigatório (RBD), ao receptor da pilha de anfitrião, causa a segmentação da proteína na relação, gerando a subunidade S2, que é conservado através de todos os coronaviruses encontrados em infecções humanas, e o tampão S1 que é mais variável.

Além do que o RBD, a subunidade S1 igualmente leva o domínio do N-terminal, quando a subunidade S2 levar o peptide da fusão e outros domínios. A proteína de S ocorre como uma proteína trimeric non-covalently associada. Como outras proteínas da fusão, a proteína trimeric de S submete-se a uma mudança conformational de seu prefusion à conformação do postfusion, seguindo seu emperramento ao receptor da pilha de anfitrião e à segmentação proteolytic.

O efeito desta mudança estrutural é a exposição do peptide hidrofóbica da fusão, que permite que o vírus introduza na membrana de pilha do anfitrião. As etapas subseqüentes incluem o alinhamento da membrana do vírus-anfitrião, de sua fusão, e de endocytosis do vírus, por meio de que entra no citoplasma.

O estudo: Animais de imunização com vacina Ponto-Baseada

O estudo actual relata a revelação de uma vacina da subunidade do ponto baseada na proteína completo do ponto de SARS-CoV-2. A estrutura estável da proteína do prefusion S usada nesta vacina foi obtida introduzindo uma mutação no local da segmentação do furin, por meio de que dois resíduos do proline foram substituídos no centro, fazendo este local resistente à segmentação. Mostra a alto-afinidade que liga ao receptor ACE2 humano.

A tensão selecionada, etiquetada NVX-CoV2373, era thermostable, mostrado o específico e a alto-afinidade que ligam ao receptor, e era estável sob condições forçadas tais como a agitação, ciclos da gelo-aproximação amigável, e altas temperaturas prolongados.

O estudo utilizou ratos e primatas nonhuman (NHP) para testar a tensão vacinal para a antigenitura e a protecção. Isto conduz a obstruir anticorpos contra o receptor ACE2 humano e a neutralizar anticorpos contra SARS-CoV-2. A vacina foi acoplada com um assistente saponin-baseado da Matriz-m para testar o efeito na imunogenicidade.

Titers altos do anticorpo

Os ratos foram imunizados com uma dose aprontando ou com um aprontar e o um impulsionador, 14 dias distante, em algumas de quatro baixas doses (0,01 μg, 0,1 μg, 1 μg, e μg 10) com o assistente da Matriz-m de 5 μg.

Os ratos que receberam uma dose em qualqueras um dosagens desenvolveram anti-s titers altos de IgG em 3-4 semanas após a imunização. Aqueles que receberam o μg 10 igualmente desenvolveram anticorpos de obstrução e de neutralização dentro deste período com uma única dose da escorva.

Quando uma dose de impulsionador foi adicionada, uns anticorpos mais altos de IgG estaram presente 7-16 dias do impulsionador. Os ratos imunizados com 1 μg ou μg 10 da vacina adjuvanted desenvolveram titers altos similares do anticorpo. Em todas as dosagens, o principais/impulsionam a programação com níveis elevados induzidos vacina adjuvanted de anticorpos de obstrução e de neutralização à proteína de S.

O uso de um assistente aumentou significativamente o titer do anticorpo - em doses de 0,1 μg, de 1 μg, ou de μg 10, os ratos que receberam a vacina adjuvanted tiveram uns titers mais altos do que na dose a mais alta sem assistente.

B mais alto e freqüências de célula T

A revelação da imunidade funcional depende de ambos os componentes, do antígeno viral, e do assistente. A freqüência de IFN-γ+, de TNF-α+, e de IL-2+ pilhas de T desegregação de CD4+ e de CD8+ era muito mais alta nos animais que receberam a vacina adjuvanted comparada à vacina lisa.

Igualmente mostraram uma freqüência mais alta das pilhas de T CD3 e CD8 multifuncional - pilhas de T que segregam cytokines múltiplos - naquelas que receberam a vacina adjuvanted. A revelação CD4 de célula T resultante era Th1 dominante ou pelo menos equilibrado entre Th1 e outros fenótipos de célula T.

A imunização igualmente induziu as pilhas de ajudante foliculares (Tfh) de T e a revelação germinal da pilha de B do centro no baço, que são essenciais manter a produção de anticorpos da alto-afinidade. Encontraram que quando acoplados com assistente, vacina-induzido uma resposta imune mais robusta em ambos os grupos de mamíferos, com o papel dominante que está sendo jogado por pilhas do ajudante (Th) 1 de T, envolvendo pilhas de B e de T dos subtipos CD4 e CD8

Os pesquisadores comentam, “estes resultados indicam o potencial para 10 vezes ou a maior poupança da dose fornecida pelo assistente da Matriz-m.”

Protecção contra a infecção

Nos ratos contaminados com um vector do vírus adenóide que expressa o receptor ACE2 humano de modo que pudessem apoiar a réplica da tensão SARS-CoV-2, os resultados estavam golpeando. A vacina impediu a revelação da infecção clínica, sem a doença respiratória aumentada vacina-associada (VAERD).

Considerando que os ratos unimmunized tiveram 10.000 unidades deformação (PFU) do vírus pelo pulmão, aqueles imunizaram com a vacina sozinha, sem assistente, tiveram 1.000 cópias pelo pulmão, e aqueles que receberam a vacina adjuvanted tiveram a carga viral não detectável.

Em resumo, em umas doses mais altas, os ratos imunizados com uma única dose da escorva não mostraram nenhum vírus detectável. Quando uma dose de impulsionador foi administrada igualmente, todas as dosagens conduziram à protecção contra a infecção, ou pelo menos 1 redução do registro na carga comparou aos ratos unimmunized. As mesmas tendências foram espelhadas a respeito da perda de peso imunizada dentro contra animais não-imunizados.

A histopatologia representativa dos pulmões de NVX-CoV2373 vacinou 773 e Ad/CMV/hare2 transduced os ratos desafiados com SARS-CoV-2.
A histopatologia representativa dos pulmões de NVX-CoV2373 vacinou 773 e Ad/CMV/hare2 transduced os ratos desafiados com SARS-CoV-2.

Soros do primata Nonhuman e do paciente COVID-19

Nos babuínos, o anti-s IgG vacina-induzido no prazo de 21 dias de uma única dose da escorva em todas as dosagens (μg 1 μg, 5, e μg 25), quando os titers do anticorpo aumentaram por um registro ou por mais dentro de duas semanas do impulsionador, outra vez em todas as dosagens. Quando a vacina lisa sem assistente foi usada, o anticorpo era mínimo ou indetectável após as primeiras e segundas doses.

O receptor que obstrui níveis do anticorpo era baixo depois que a primeira dose em todas as dosagens mas aumentada significativamente após 1-2 semanas do impulsionador. Os anticorpos de neutralização igualmente foram aumentados em todas as dosagens após uma dose e foram acima pela dobra 25-38 após a segunda dose. Contudo, a vacina lisa não induziu anticorpos de obstrução ou de neutralização.

Quando comparado com o anticorpo nivela nos pacientes COVID-19 recuperados, os titers eram sete vezes mais altamente nos babuínos do que nos últimos, junto com um receptor mais alto de 8 dobras que liga e que obstrui anticorpos.

Implicações

Estes resultados indicam a natureza altamente prometedora deste candidato para uma revelação mais adicional como uma vacina clínica. Está submetendo-se agora a ensaios clínicos da fase 1 e 2 para a avaliação de suas segurança e imunogenicidade nos seres humanos.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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