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L'étude propose la stratégie potentielle neuve pour lutter contre le cancer pancréatique

Une université d'étude dirigée par le Michigan jette la lumière neuve sur les cellules avoisinantes de tissu conjonctif de spire pancréatique de cellules cancéreuses de voie dans des Co-conspirateurs dans leur accroissement mortel.

Les découvertes, qui apparaissent dans le métabolisme de nature, proposent également une stratégie potentielle neuve contre le cancer pancréatique en recensant des éléments indispensables d'entretien croisé métabolique entre les cellules qui pourraient être attaquées avec des traitements neufs, privant les cellules cancéreuses des éléments nutritifs indispensables.

Le cancer pancréatique a été particulièrement résistant même aux meilleures thérapeutiques modernes - ; le taux de survie de cinq ans s'élève juste à 10%.

Des tumeurs sont faites de différents types de cellules, pas simplement cellules cancéreuses malignes. Elles fonctionnent ensemble et combinent comme écosystème, ou micro-environnement, comme nous l'appelons souvent. »

Deepak Nagrath, Ph.D., auteur supérieur d'étude, professeur agrégé de génie biomédical à l'UM et membre du centre de lutte contre le cancer d'UM Rogel

La recherche ont examiné les interactions complexes entre les cellules cancéreuses et le structurel, des cellules de tissu conjonctif - ; également connu comme cellules stromales - ; dans le type le plus courant de tumeurs de cancer pancréatique, adénocarcinomes canalaires pancréatiques.

« Dans ces tumeurs, environ 90% des cellules sont réellement un type de fibroblastes cancer-associés appelés de cellule stromale, » dit l'étude le premier l'auteur Ziwen Zhu, un étudiant de troisième cycle en génie biomédical. « Ces cellules aident à établir une structure, ou une matrice extracellulaire fibreuse et protectrice, autour de la tumeur et sont l'une des choses qui rend le cancer pancréatique particulièrement difficile à traiter. »

L'étude constate que les cellules cancer-associées de stroma renversent ce procédé pendant des périodes de tension nutritive, et commence à cannibaliser les protéines de matrice extracellulaire procurables dans le micro-environnement de tumeur.

Nagrath ajoute : « La plupart des traitements contre le cancer visent directement des cellules cancéreuses. Mais jusqu'ici, cette approche n'a pas été particulièrement efficace dans le cancer pancréatique. Ainsi, elle est passionnante pour penser à développer une stratégie neuve pour augmenter des traitements normaux - ; attaquant l'accroissement des cellules cancéreuses en visant leurs interactions avec ces autres cellules stromales. »

Cartographie du procédé

Utilisant les modèles de diffusion humains de cellule tumorale et de tissu-partie, l'équipe de recherche a soigneusement tracé les échanges biochimiques entre les cellules cancéreuses et les fibroblastes cancer-associés qui fournissent l'énergie pour l'accroissement de l'emballement du cancer.

L'étude a expliqué que les cellules cancéreuses sécrètent les facteurs qui reprogramment les fibroblastes, stimulant la production d'une enzyme - ; aminotransférase acide aminée à chaînes branchées (BCAT1) - ; cela permet aux fibroblastes de transformer les acides aminés à chaînes branchées procurables (BCAAs) en essence préférée des cellules cancéreuses, alpha-acides cétoniques à chaînes branchées (BCKAs).

« Ce qui nous avons trouvé, étonnant, est que BCAT1 est principalement exprimé en cellules stromales et pas en cellules cancéreuses, » Nagrath dit. « Les cellules cancéreuses ne peuvent pas employer ces acides aminés à chaînes branchées, le BCAAs, très efficacement. Ainsi, ce qu'elles font au lieu est cause les cellules stromales pour effectuer plus de l'enzyme qui peut métaboliser et décomposer le BCAAs, et pour les convertir en acides cétoniques - ; le BCKAs - ; utilisant des protéines de matrice extracellulaire procurables dans le micro-environnement de tumeur. Les cellules stromales sécrètent alors ces derniers le BCKAs, que les cellules cancéreuses peuvent métaboliser pour répondre à la protéine et aux besoins énergétiques de leur accroissement prolongé. »

Objectifs neufs de médicament

Plutôt que recherchant un médicament pour empoisonner et détruire hors circuit les cellules cancéreuses pancréatiques directement, l'équipe de recherche a exploré des options pour perturber ce cycle nutritif et priver les cellules cancéreuses à la mort.

L'équipe a constaté que la gabapentine de médicament - ; un acide aminé synthétique qui empêche BCAT1, l'enzyme critique dans les fibroblastes - ; réduit la production des acides cétoniques a eu besoin par les cellules cancéreuses.

La « gabapentine est un médicament courant et réputé pour traiter la douleur de nerf, ainsi le circuit à traduire potentiellement ces nouvelles connaissances pour l'usage dans la clinique est beaucoup plus court que si nous commencions par un neuf, composé non fondé, » Nagrath dit.

Les chercheurs ont également recensé un active estimatif de Co-objectif dans les cellules cancéreuses, bien qu'aucun médicament existant ne soit connu pour le viser.

« Ainsi, un autre aspect des travaux futurs essayerait de développer des composés de petite molécule pour perturber un composé de protéine dans les cellules cancéreuses connues sous le nom de composé à chaînes branchées de déshydrogénase d'alpha-acide cétonique (BCKDHC), » il ajoute. « Heureusement, l'UM a un programme grand de découverte de médicaments. »

Les expériences ont été entreprises utilisant deux modèles patient-dérivés différents de cellules - ; organoids de cellule tumorale et parts de diffusion de tissu des patients présentant le cancer pancréatique.

Les modèles - ; développé en collaboration avec des co-auteurs Sunitha Nagrath, Ph.D., professeur agrégé du génie chimique chez l'UM et le Ted Lawrence, M.D., Ph.D., professeur d'Isadore Lampe et présidence de l'oncologie de radiothérapie au médicament du Michigan - ; ont été choisis pour leurs similitudes intenses aux tumeurs patientes et étaient bien adaptés à répondre aux questions des recherches de l'équipe, notes de Deepak Nagrath.

Source:
Journal reference:

Zhu, Z., et al. (2020) Tumour-reprogrammed stromal BCAT1 fuels branched-chain ketoacid dependency in stromal-rich PDAC tumours. Nature Metabolism. doi.org/10.1038/s42255-020-0226-5.