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Lo studio suggerisce la nuova strategia potenziale per combattere contro cancro del pancreas

Un'università da di studio guidato da Michigan sta facendo il nuovo indicatore luminoso sulle celle vicine del tessuto connettivo di giro delle cellule di cancro del pancreas di modo nei co-cospiratori nella loro crescita micidiale.

I risultati, che compaiono nel metabolismo della natura, egualmente suggeriscono una nuova strategia potenziale contro cancro del pancreas identificando le componenti critiche della conversazione trasversale metabolica fra le celle che potrebbero essere attaccate con le nuove terapie, morenti di fame le cellule tumorali delle sostanze nutrienti vitali.

Il cancro del pancreas è stato particolarmente resistente anche ai migliori trattamenti moderni -; il tasso di sopravvivenza quinquennale sta ad appena 10%.

I tumori sono fatti dei tipi differenti di celle, non appena cellule tumorali maligne. Funzionano insieme e coordinano come un ecosistema, o micro-ambiente, come lo chiamiamo spesso.„

Deepak Nagrath, Ph.D., studia l'autore senior, il professore associato di assistenza tecnica biomedica al U-M ed il membro del centro del Cancro di U-M Rogel

La ricerca hanno esaminato le interazioni complesse fra le cellule tumorali e lo strutturale, celle del connettivo-tessuto -; anche conosciuto come celle stromal -; all'interno del tipo più comune di tumori del cancro del pancreas, adenocarcinomi duttali pancreatici.

“In questi tumori, circa 90% delle celle sono realmente un tipo di cella stromal chiamato fibroblasti Cancro-associati,„ dice lo studio primo l'autore Ziwen Zhu, un dottorando nell'assistenza tecnica biomedica. “Queste celle contribuiscono a sviluppare un fibroso, struttura protettiva, o la matrice extracellulare, intorno al tumore e sono una delle cose che rende il cancro del pancreas particolarmente difficile trattare.„

Lo studio trova che le celle Cancro-associate dello stroma invertono questo trattamento durante i periodi dello sforzo nutriente e comincia cannibalizzare le proteine extracellulari della matrice disponibili nel microenvironment del tumore.

Nagrath aggiunge: “La maggior parte dei trattamenti del cancro direttamente mirano alle cellule tumorali. Ma finora, quell'approccio non è stato particolarmente efficace nel cancro del pancreas. Così, è emozionante pensare a sviluppare una nuova strategia per aumentare le terapie standard -; attaccando la crescita delle cellule tumorali mirando alle loro interazioni con queste altre celle stromal.„

Mappatura del trattamento

Facendo uso dei modelli di circolazione umani delle cellule e della tessuto-fetta del tumore, il gruppo di ricerca ha mappato scrupoloso gli scambi biochimici fra le cellule tumorali ed i fibroblasti Cancro-associati che forniscono l'energia per la crescita dell'instabilità del cancro.

Lo studio ha dimostrato che le cellule tumorali secernono i fattori che riprogrammano i fibroblasti, stimolanti la produzione di un enzima -; amminotransferasi a catena ramificata dell'amminoacido (BCAT1) -; quello permette che i fibroblasti trasformino gli amminoacidi a catena ramificata disponibili (BCAAs) nel combustibile preferito delle cellule tumorali, alfa-chetoacidi a catena ramificata (BCKAs).

“Che cosa abbiamo trovato, sorprendente, è che BCAT1 è espresso principalmente nelle celle stromal e non nelle cellule tumorali,„ Nagrath dice. “Le cellule tumorali non possono usare molto efficientemente questi amminoacidi a catena ramificata, il BCAAs. Così, che cosa fanno invece è causa le celle stromal per fare più dell'enzima che può metabolizzare e ripartire il BCAAs e per convertirle in chetoacidi -; il BCKAs -; facendo uso delle proteine extracellulari della matrice disponibili nell'micro-ambiente del tumore. Le celle stromal poi secernono questi il BCKAs, che le cellule tumorali possono metabolizzare per soddisfare la proteina ed i bisogni energetici per la loro crescita continuata.„

Nuovi obiettivi della droga

Piuttosto che cercando una droga per avvelenare ed uccidere direttamente fuori le celle di cancro del pancreas, il gruppo di ricerca ha esplorato le opzioni per l'interruzione del questo ciclo nutriente e morire di fame le cellule tumorali alla morte.

Il gruppo ha trovato che il gabapentin della droga -; un amminoacido sintetico che inibisce BCAT1, l'enzima critico nei fibroblasti -; ha diminuito la produzione dei chetoacidi stati necessari dalle cellule tumorali.

“Gabapentin è una droga comune e ben nota per il trattamento del dolore del nervo, in modo dal percorso potenzialmente a tradurre questa conoscenza nuova per uso nella clinica è molto più breve se stessimo cominciando con un nuovo, composto infondato,„ di Nagrath dice.

I ricercatori egualmente hanno identificato un attivo futuro dell'co-obiettivo nelle cellule tumorali, sebbene nessuna droga attuale fosse conosciuta per mirargli.

“Così, un altro aspetto di lavori futuri stava provando a sviluppare i composti della piccolo-molecola per interrompere un complesso della proteina nelle cellule tumorali conosciute come il complesso a catena ramificata della deidrogenasi del alfa-chetoacido (BCKDHC),„ aggiunge. “Fortunatamente, il U-M ha un grande programma di scoperta della droga.„

Gli esperimenti sono stati eseguiti facendo uso di due modelli paziente-derivati differenti delle cellule -; organoids delle cellule del tumore e fette di circolazione del tessuto dai pazienti con cancro del pancreas.

I modelli -; sviluppato in collaborazione con i co-author Sunitha Nagrath, il Ph.D., il professore associato di ingegneria chimica al U-M ed a Ted Lawrence, M.D., il Ph.D., professore di Isadore Lampe e la presidenza di oncologia di radiazione alla medicina del Michigan -; sono stati scelti per le loro forti similarità ai tumori pazienti ed erano ben adattato a rispondere alle domande della ricerca del gruppo, note di Deepak Nagrath.

Source:
Journal reference:

Zhu, Z., et al. (2020) Tumour-reprogrammed stromal BCAT1 fuels branched-chain ketoacid dependency in stromal-rich PDAC tumours. Nature Metabolism. doi.org/10.1038/s42255-020-0226-5.