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O estudo sugere a estratégia potencial nova para lutar contra o cancro do pâncreas

Uma universidade do estudo Michigan-conduzido está derramando a luz nova nas pilhas próximas do tecido conjuntivo da volta das pilhas de cancro do pâncreas da maneira em co-conspiradores em seu crescimento mortal.

Os resultados, que aparecem no metabolismo da natureza, igualmente sugerem uma estratégia potencial nova contra o cancro do pâncreas identificando os componentes críticos da conversa transversal metabólica entre as pilhas que puderam ser atacadas com terapias novas, morrendo de fome as células cancerosas de nutrientes vitais.

O cancro do pâncreas foi particularmente resistente mesmo aos melhores tratamentos modernos -; a taxa de sobrevivência de cinco anos está em apenas 10%.

Os tumores são feitos de tipos diferentes de pilhas, não apenas células cancerosas malignos. Trabalham junto e coordenam como um ecossistema, ou um microambiente, como nós o chamamos frequentemente.”

Deepak Nagrath, Ph.D., estuda o autor superior, o professor adjunto da engenharia biomedicável no U-M e o membro do centro do cancro do U-M Rogel

A pesquisa examinaram as interacções complexas entre células cancerosas e o estrutural, pilhas do tecido conjuntivo -; igualmente sabido como pilhas stromal -; dentro do tipo o mais comum de tumores do cancro do pâncreas, adenocarcinomas ductal pancreáticos.

“Nestes tumores, aproximadamente 90% das pilhas são realmente um tipo de pilha stromal chamado fibroblasto cancro-associados,” diz o estudo primeiro autor Ziwen Zhu, um aluno diplomado na engenharia biomedicável. “Estas pilhas ajudam a construir uma fibrosa, estrutura protectora, ou a matriz extracelular, em torno do tumor e são uma das coisas que faz o cancro do pâncreas particularmente difícil tratar.”

O estudo encontra que as pilhas cancro-associadas do estroma invertem este processo durante épocas do esforço nutriente, e começa-o cannibalizing as proteínas extracelulares da matriz disponíveis no microambiente do tumor.

Nagrath adiciona: “A maioria de tratamentos contra o cancro visam directamente células cancerosas. Mas até agora, essa aproximação não foi particularmente eficaz no cancro do pâncreas. Assim, é emocionante pensar sobre desenvolver uma estratégia nova para aumentar terapias padrão -; atacando o crescimento das células cancerosas visando suas interacções com estas outras pilhas stromal.”

Traçando o processo

Usando modelos de circulação humanos da pilha e da tecido-fatia do tumor, a equipa de investigação traçou cuidadosa as trocas bioquímicas entre as células cancerosas e os fibroblasto cancro-associados que fornecem a energia para o crescimento do fugitivo do cancro.

O estudo demonstrou que as células cancerosas segregam os factores que reprogram os fibroblasto, estimulando a produção de uma enzima -; aminotransferase do ácido aminado da ramificar-corrente (BCAT1) -; isso permite que os fibroblasto transformem ácidos aminados disponíveis (BCAAs) no combustível preferido das células cancerosas, alfa-ketoacids da ramificar-corrente da ramificar-corrente (BCKAs).

“O que nós encontramos, surpreendentemente, é que BCAT1 está expressado predominante nas pilhas stromal e não nas células cancerosas,” Nagrath diz. “As células cancerosas não podem usar estes ácidos aminados da ramificar-corrente, o BCAAs, muito eficientemente. Assim, o que fazem pelo contrário é causa as pilhas stromal para fazer mais da enzima que pode metabolizar e dividir o BCAAs, e para convertê-los nos ketoacids -; o BCKAs -; usando as proteínas extracelulares da matriz disponíveis no microambiente do tumor. As pilhas stromal segregam então estes o BCKAs, que as células cancerosas podem metabolizar para encontrar as necessidades da proteína e de energia para seu crescimento continuado.”

Alvos novos da droga

Um pouco do que procurando uma droga para envenenar fora e matar directamente pilhas de cancro do pâncreas, a equipa de investigação explorou opções para interromper este ciclo nutriente e morrer de fome as células cancerosas à morte.

A equipe encontrou que o gabapentin da droga -; um ácido aminado sintético que iniba BCAT1, a enzima crítica nos fibroblasto -; reduziu a produção dos ketoacids necessários pelas células cancerosas.

“Gabapentin é uma droga comum, conhecida para tratar a dor do nervo, assim que o trajecto potencial a traduzir este conhecimento novo para o uso na clínica é muito mais curto do que se nós estávamos começando com um novo, composto não demonstrado,” Nagrath diz.

Os pesquisadores igualmente identificaram um active em perspectiva do co-alvo nas células cancerosas, embora nenhuma droga existente é sabida para o visar.

“Assim, um outro aspecto do trabalho futuro estaria tentando desenvolver compostos da pequeno-molécula para interromper um complexo da proteína nas células cancerosas conhecidas como o complexo da desidrogenase do alfa-ketoacid da ramificar-corrente (BCKDHC),” adiciona. “Felizmente, o U-M tem um grande programa da descoberta da droga.”

As experiências foram conduzidas usando dois modelos paciente-derivados diferentes da pilha -; organoids da pilha do tumor e fatias de circulação do tecido dos pacientes com cancro do pâncreas.

Os modelos -; tornado em colaboração com co-autores Sunitha Nagrath, Ph.D., professor adjunto da engenharia química em U-M e em Ted Lawrence, M.D., Ph.D., professor de Isadore Lampe e cadeira da oncologia da radiação na medicina de Michigan -; foram escolhidos para suas similaridades fortes aos tumores pacientes e eram poço - serido a responder as perguntas da pesquisa da equipe, notas de Deepak Nagrath.

Source:
Journal reference:

Zhu, Z., et al. (2020) Tumour-reprogrammed stromal BCAT1 fuels branched-chain ketoacid dependency in stromal-rich PDAC tumours. Nature Metabolism. doi.org/10.1038/s42255-020-0226-5.