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El estudio sugiere nueva estrategia potencial para luchar contra cáncer pancreático

Una universidad del estudio Michigan-llevado está vertiendo la nueva luz en las células próximas del tejido conectivo del giro pancreático de las células cancerosas de la manera en co-conspiradores en su incremento mortal.

Las conclusión, que aparecen en metabolismo de la naturaleza, también sugieren una nueva estrategia potencial contra cáncer pancreático determinando los componentes críticos de la charla cruzada metabólica entre las células que se pudieron atacar con nuevas terapias, muriendo de hambre a las células cancerosas de alimentos vitales.

El cáncer pancreático ha sido determinado resistente incluso a los mejores tratamientos modernos -; la tasa de supervivencia de cinco años se pone de pie en el apenas 10%.

Los tumores se hacen de diversos tipos de células, no apenas células cancerosas malas. Trabajan juntos y coordinan como un ecosistema, o microambiente, como lo llamamos a menudo.”

Deepak Nagrath, Ph.D., estudia el autor mayor, el profesor adjunto de la ingeniería biomédica en el U-M y a la pieza del centro del cáncer del U-M Rogel

La investigación examinaron las acciones recíprocas complejas entre las células cancerosas y el estructural, las células del conectivo-tejido -; también conocido como células stromal -; dentro del tipo más común de tumores del cáncer pancreático, adenocarcinomas ductales pancreáticas.

“En estos tumores, los cerca de 90% de las células son real un tipo de célula stromal llamado los fibroblastos cáncer-asociados,” dice el estudio primer autor Ziwen Zhu, estudiante de tercer ciclo en la ingeniería biomédica. “Estas células ayudan a construir un fibroso, estructura protectora, o la matriz extracelular, alrededor del tumor y son una de las cosas que hace el cáncer pancreático determinado difícil tratar.”

El estudio encuentra que las células cáncer-asociadas del tejido conectador invierten este proceso durante épocas de la tensión nutritiva, y comienza a recuperar las piezas aprovechables de las proteínas extracelulares de la matriz disponibles en el microambiente del tumor.

Nagrath agrega: “La mayoría de los tratamientos contra el cáncer apuntan directamente a las células cancerosas. Pero hasta ahora, esa aproximación no ha sido determinado efectiva en cáncer pancreático. Así pues, es emocionante pensar en desarrollar una nueva estrategia para aumentar terapias estándar -; atacando el incremento de las células cancerosas apuntando sus acciones recíprocas con estas otras células stromal.”

Correspondencia del proceso

Usando modelos de circulación humanos de la célula y de la tejido-rebanada del tumor, el equipo de investigación correlacionó cuidadosamente las cantinas bioquímicas entre las células cancerosas y los fibroblastos cáncer-asociados que ofrecen la energía para el incremento del funcionamiento incontrolado del cáncer.

El estudio demostró que las células cancerosas secretan los factores que reprograman los fibroblastos, estimulando la producción de una enzima -; aminotransferasa con cadenas conectadas del aminoácido (BCAT1) -; eso permite que los fibroblastos giren los aminoácidos con cadenas conectadas disponibles (BCAAs) en el combustible preferido de las células cancerosas, alfa-ácidos cetónicos con cadenas conectadas (BCKAs).

“Qué encontramos, asombrosamente, es que BCAT1 está expresado predominante en las células stromal y no en las células cancerosas,” Nagrath dice. “Las células cancerosas no pueden utilizar estos aminoácidos con cadenas conectadas, el BCAAs, muy eficientemente. Así pues, qué lo hacen en lugar de otro es causa las células stromal para hacer más de la enzima que puede metabolizar y analizar el BCAAs, y para convertirlos en los ácidos cetónicos -; el BCKAs -; usando las proteínas extracelulares de la matriz disponibles en el microambiente del tumor. Las células stromal entonces secretan éstos el BCKAs, que las células cancerosas pueden metabolizar para cubrir la proteína y las necesidades energéticas de su incremento continuado.”

Nuevos objetivos de la droga

Bastante que buscando una droga para envenenar y para matar lejos a las células cancerosas pancreáticas directamente, el equipo de investigación exploró las opciones para romper este ciclo nutritivo y morir de hambre a las células cancerosas a la muerte.

Las personas encontraron que el gabapentin de la droga -; un aminoácido sintetizado que inhibe BCAT1, la enzima crítica en los fibroblastos -; redujo la producción de los ácidos cetónicos necesarios por las células cancerosas.

“Gabapentin es una droga común, bien conocida para tratar dolor del nervio, así que el camino potencialmente a traducir este nuevo conocimiento para el uso en la clínica es mucho más corto que si comenzábamos con un nuevo, composición sin probar,” Nagrath dice.

Los investigadores también determinaron un active anticipado del co-objetivo en las células cancerosas, aunque no se sabe ningunas drogas existentes para apuntarlo.

“Así pues, otro aspecto del trabajo futuro estaría intentando desarrollar composiciones de la pequeño-molécula para romper un complejo de la proteína en las células cancerosas conocidas como el complejo con cadenas conectadas de la deshidrogenasa del alfa-ácido cetónico (BCKDHC),” él agrega. “Afortunadamente, el U-M tiene un gran programa del descubrimiento de la droga.”

Los experimentos conducto usando dos diversos modelos paciente-derivados de la célula -; organoids de la célula del tumor y rebanadas de circulación del tejido de pacientes con el cáncer pancreático.

Los modelos -; convertido en colaboración con los co-autores Sunitha Nagrath, Ph.D., profesor adjunto de la ingeniería química en U-M y Ted Lorenzo, M.D., Ph.D., profesor de Isadore Lampe y silla de la oncología de la radiación en el remedio de Michigan -; fueron elegidos para sus semejanzas fuertes a los tumores pacientes y estaban bien adaptado a contestar las preguntas de la investigación de las personas, notas de Deepak Nagrath.

Source:
Journal reference:

Zhu, Z., et al. (2020) Tumour-reprogrammed stromal BCAT1 fuels branched-chain ketoacid dependency in stromal-rich PDAC tumours. Nature Metabolism. doi.org/10.1038/s42255-020-0226-5.