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Le reti di espressione genica inbandierano gli obiettivi terapeutici potenziali per SARS-CoV-2

Un gruppo internazionale dei ricercatori dal Canada, dall'Australia, dai Paesi Bassi e dagli Stati Uniti ha identificato dozzine di geni che potrebbero contribuire alla patologia della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus e servire da obiettivi terapeutici potenziali.

I geni co-sono espressi con due proteine che il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo usa per guadagnare l'entrata della cellula ospite. Molti di questi geni potrebbero potenzialmente essere mirati a con le droghe che sono già disponibili.

Molecola della proteasi principale di coronavirus SARS-CoV-2, illustrazione 3D. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock
Molecola della proteasi principale di coronavirus SARS-CoV-2, illustrazione 3D. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock

Facendo uso dei database di bioinformatica, Ana Hernandez Cordero (università di British Columbia) ed i colleghi hanno studiato la biologia dei geni. Hanno identificato le interazioni del droga gene che potrebbero essere esplorate per aiutare abbreviato lo sviluppo di terapeutica COVID-19.

Il gruppo dice le manifestazioni di studio come in silico gli approcci di calcolo possono contribuire ad identificare rapidamente le droghe potenziali che potrebbero essere repurposed come trattamenti COVID-19.

“Dato la diffusione esponenziale di COVID-19 attraverso il globo e l'aumento senza precedenti nelle morti, tale rapidità è necessaria per la nostra lotta in corso contro la pandemia,„ scrive gli autori.

Una versione della pubblicazione preliminare del documento è disponibile sul bioRxiv* del " server ", mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Livello di correlazione ed annotazione di geni di TMPRSS2-correlated. Ogni barra rappresenta un singolo gene (tutta con il druggability segna il livello 1-3 12) e coefficiente di correlazione di Pearson (r) fra il gene e TMPRSS2 all
Livello di correlazione ed annotazione di geni di TMPRSS2-correlated. Ogni barra rappresenta un singolo gene (tutta con il druggability segna il livello 1-3 12) ed il coefficiente di correlazione di Pearson (r) fra il gene e TMPRSS2 all'interno del modulo è indicato sull'asse y. I colori delle barre rappresentano le informazioni biologiche riunite: il verde (gruppo A1) rappresenta i geni relativi alle malattie umane ha basato l'eredità mendeliana online nei database (OMIM) di ClinVar e dell'uomo; l'arancia (gruppo A2) è geni connessi con le malattie umane, che egualmente hanno informazioni fenotipiche sui modelli del mouse di espulsione o di colpo basati sul database dell'informatica del genoma (MGI) del mouse; la porpora (gruppo A3) rappresenta i geni connessi con le malattie umane e con le varianti genetiche associate ai tratti 14 di funzione polmonare; il rosa (gruppo A4) rappresenta i geni connessi con la malattia umana, con informazioni fenotipiche sul colpo o sul mouse di espulsione e le varianti genetiche connesse con la funzione polmonare.

Accelerazione dell'identificazione degli obiettivi potenziali della droga

Da quando SARS-CoV-2 in primo luogo ha infettato la gente a Wuhan, Cina, tardi l'anno scorso, si è sparso rapidamente attraverso il globo che infetta milioni e che uccide le centinaia di migliaia.

I ricercatori universalmente stanno correndo per sviluppare le efficaci terapie, specialmente per la malattia severa. Tuttavia, può richiedere i mesi o anni e miliardi di dollari dell'investimento per sviluppare i trattamenti e un vaccino, che possono infine non riuscire ad essere efficaci.

“Bioinformatic si avvicina a, tuttavia, possa identificare rapido le interazioni pertinenti della gene-droga che possono contribuire alla comprensione dei meccanismi dell'infezione virale e ridurre il tempo a trovare gli obiettivi potenziali della droga e le droghe attuali che potrebbero essere repurposed per questa indicazione,„ scriva Cordero ed i colleghi.

Affinchè SARs-CoV-2 guadagni l'entrata virale, la sua proteina della punta deve legare l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) e subire l'innesco successivo dalla proteasi del transmembrane, la serina 2 (TMPRSS2).

Poichè la disponibilità di queste proteine è un punto dilimitazione nel trattamento di infezione, una comprensione dettagliata di ACE2 e la biologia TMPRSS2 potrebbero contribuire ad identificare gli obiettivi terapeutici potenziali.

Ora, facendo uso dei 1.038 campioni del tessuto polmonare, Cordero ed i colleghi hanno eseguito un'analisi di rete di espressione genica per identificare e studiare l'co-espressione di ACE2 e di TMPRSS2.

Che cosa gli autori hanno trovato?

Le reti del gene ACE2 e TMPRSS2 che sono state sviluppate hanno contenuto i geni che potrebbero contribuire alla patofisiologia di COVID-19.

Dodici geni correlati ACE-2 già sono stati conosciuti per interagire con le droghe attuali. Un esempio era DPP4, che codifica la dipeptidyl-peptidasi 4. della glicoproteina. Questa proteina svolge un ruolo chiave nel metabolismo dell'insulina e del glucosio ed è associata con il diabete, che ora è un fattore di rischio ben noto per la malattia e la mortalità severe in COVID-19.

DPP-4 è egualmente il ricevitore usato dal coronavirus respiratorio di sindrome (MERS) di Medio Oriente per guadagnare l'entrata della cellula ospite ed i ricercatori hanno studiato la sua interazione con dozzine di composti esistenti.

“A causa delle similarità fra MERS e SARS-Cov-2, questo è un obiettivo potenziale interessante, specialmente per i pazienti con il diabete,„ ha detto Cordero ed i colleghi.

Un altro gene di ACE2-correlated che potrebbe essere un obiettivo emozionante era IL13RA2, che codifica l'sottounità alpha-2 del ricevitore interleukin-13 (IL-13). Il IL-13 è un effettore ben noto delle vie respiratorie che ricostruiscono il trattamento nell'asma ed egualmente è compreso nella malattia polmonare ostruttiva cronica e nella fibrosi polmonare idiopatica.

“Sia IL-13 258 che le vie DPP-4 hanno potuto essere possibilità intriganti per terapeutica novella COVID-19,„ scrive il gruppo.  

Che cosa circa TMPRSS2?

I ricercatori hanno trovato che 53 dei geni di TMPRSS2-correlated già sono stati conosciuti per interagire con le droghe attuali. Un esempio era CD55, che codifica per un inibitore dell'attivazione del complemento.

Il complemento può avviare uno stato hyperinflammatory in risposta all'infezione virale e CD55 inibisce la formazione di componente 3 (C3) del complemento.

I ricercatori hanno indicato che i mouse carenti in C3 hanno livelli più bassi delle citochine infiammatorie nei loro polmoni ed in meno disfunzione respiratoria.

“Così, è possibile che impedire la formazione di C3 via CD55 potrebbe essere utile in COVID-19,„ dice gli autori. Di nuovo, composti che sono conosciuti specificamente per mirare a CD55 già esistono, aggiungono.

Rapido tenere la carreggiata lo sviluppo di terapeutica COVID-19

Cordero ed i colleghi dicono che dozzine di geni cheesprimono ACE2 e TMPRSS2 hanno associazioni plausibili con la patofisiologia di COVID-19 e molti di loro potrebbero potenzialmente essere mirati a con le droghe attuali, quindi aiutare “abbreviato lo sviluppo di terapeutica COVID-19.„

Ancora, “in silico gli approcci di calcolo possono piombo all'identificazione rapida delle droghe potenziali, che potrebbero essere repurposed come trattamenti contro COVID-19,„ essi concludono.  

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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