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As redes da expressão genética embandeiram alvos terapêuticos potenciais para SARS-CoV-2

Uma equipe internacional dos pesquisadores de Canadá, de Austrália, dos Países Baixos, e dos Estados Unidos identificou dúzias dos genes que poderiam contribuir à patologia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) e servir como alvos terapêuticos potenciais.

Os genes co-são expressados com duas proteínas que o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) se usa para ganhar a entrada da pilha de anfitrião. Muitos destes genes poderiam potencial ser visados com drogas que estão já disponíveis.

Molécula do protease principal do coronavirus SARS-CoV-2, ilustração 3D. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock
Molécula do protease principal do coronavirus SARS-CoV-2, ilustração 3D. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock

Usando bases de dados da bioinformática, Ana Hernández Cordero (universidade do Columbia Britânica) e os colegas estudaram a biologia dos genes. Identificaram as interacções do droga-gene que poderiam ser exploradas para ajudar rápido a revelação da terapêutica COVID-19.

A equipe diz as mostras do estudo como in silico as aproximações computacionais podem ajudar a identificar rapidamente as drogas potenciais que poderiam ser repurposed como os tratamentos COVID-19.

“Dado a propagação exponencial de COVID-19 através do globo e a elevação inaudita nas mortes, tal rapidez é necessária para nossa luta em curso contra a pandemia,” escreve os autores.

Uma versão da pré-impressão do papel está disponível no bioRxiv* do server, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Nível da correlação e anotação de genes de TMPRSS2-correlated. Cada barra representa um único coeficiente do gene (tudo com druggability marca a série 1-3 12), e de correlação de Pearson (r) entre o gene e o TMPRSS2 dentro do módulo é mostrado na linha central de y. As cores das barras representam a informação biológica combinada: o verde (grupo A1) representa os genes relativos às doenças humanas baseou a herança Mendelian em linha em bases de dados do homem e do ClinVar; a laranja (grupo A2) é genes associados com as doenças humanas, que igualmente têm a informação fenotípica nos modelos do knockdown ou do rato do KO baseados na base de dados da informática do genoma do rato; o roxo (grupo A3) representa os genes associados com as doenças humanas e com as variações genéticas associadas aos traços 14 da função pulmonar; o rosa (grupo A4) representa os genes associados com uma doença humana, com a informação fenotípica no knockdown ou no rato do KO, e as variações genéticas associadas com a função pulmonar.
Nível da correlação e anotação de genes de TMPRSS2-correlated. Cada barra representa um único gene (tudo com druggability marca a série 1-3 12), e o coeficiente de correlação de Pearson (r) entre o gene e o TMPRSS2 dentro do módulo é mostrado na y-linha central. As cores das barras representam a informação biológica combinada: o verde (grupo A1) representa os genes relativos às doenças humanas baseou a herança Mendelian em linha em bases de dados (OMIM) do homem e do ClinVar; a laranja (grupo A2) é genes associados com as doenças humanas, que igualmente têm a informação fenotípica nos modelos do knockdown ou do rato do KO baseados na base de dados da informática do genoma (MGI) do rato; o roxo (grupo A3) representa os genes associados com as doenças humanas e com as variações genéticas associadas aos traços 14 da função pulmonar; o rosa (grupo A4) representa os genes associados com a doença humana, com a informação fenotípica no knockdown ou no rato do KO, e as variações genéticas associadas com a função pulmonar.

Acelerando a identificação de alvos potenciais da droga

Desde que SARS-CoV-2 contaminou primeiramente povos em Wuhan, China, tarde no ano passado, espalhou rapidamente através do globo que contamina milhões e que mata centenas de milhares.

Os pesquisadores no mundo inteiro têm competido para desenvolver terapias eficazes, particularmente para a doença severa. Contudo, pode tomar meses ou anos e biliões de dólares do investimento para desenvolver os tratamentos e uma vacina, que podem finalmente não são eficazes.

“Bioinformatic aproxima-se, contudo, possa identificar ràpida as interacções relevantes da gene-droga que podem contribuir à compreensão dos mecanismos da infecção viral e para reduzir o tempo a encontrar os alvos potenciais da droga e as drogas existentes que poderiam ser repurposed para esta indicação,” escreva Cordero e colegas.

Para que SARs-CoV-2 ganhe a entrada viral, sua proteína do ponto deve ligar a angiotensin-conversão da enzima 2 (ACE2) e submeter-se à escorva subseqüente pelo protease da transmembrana, serine 2 (TMPRSS2).

Dado que a disponibilidade destas proteínas é uma etapa delimitação no processo da infecção, uma compreensão detalhada de ACE2 e a biologia TMPRSS2 poderiam ajudar a identificar alvos terapêuticos potenciais.

Agora, usando as 1.038 amostras de tecido do pulmão, Cordero, e os colegas executaram uma análise de rede da expressão genética para identificar e investigar a co-expressão de ACE2 e de TMPRSS2.

Que os autores encontraram?

As redes do gene ACE2 e TMPRSS2 que foram construídas contiveram os genes que poderiam contribuir à patofisiologia de COVID-19.

Doze genes correlacionados ACE-2 foram sabidos já para interagir com as drogas existentes. Um exemplo era DPP4, que codifica o dipeptidyl-peptidase 4. da glicoproteína. Esta proteína joga um papel chave no metabolismo da glicose e da insulina e é associada com o diabetes, que é agora um factor de risco conhecido para a doença e a mortalidade severas em COVID-19.

DPP-4 é igualmente o receptor usado pelo coronavirus respiratório da síndrome (MERS) de Médio Oriente para ganhar a entrada da pilha de anfitrião, e os pesquisadores estudaram sua interacção com dúzias de compostos existentes.

“Devido às similaridades entre MERS e SARS-Cov-2, este é um alvo potencial interessante, particularmente para pacientes com diabetes,” disse Cordero e colegas.

Um outro gene de ACE2-correlated que poderia ser um alvo emocionante era IL13RA2, que codifica a subunidade alpha-2 (IL-13) do receptor interleukin-13. O IL-13 é um effector conhecido da via aérea que remodela o processo na asma e é envolvido igualmente na doença pulmonar obstrutiva crônica e na fibrose pulmonaa idiopática.

“IL-13 258 e os caminhos DPP-4 podiam ser possibilidades intrigantes para a terapêutica COVID-19 nova,” escrevem a equipe.  

Que sobre TMPRSS2?

Os pesquisadores encontraram que 53 dos genes de TMPRSS2-correlated estiveram sabidos já para interagir com as drogas existentes. Um exemplo era CD55, que codifica para um inibidor da activação do complemento.

O sistema de complemento pode provocar um estado hyperinflammatory em resposta à infecção viral, e CD55 inibe a formação do componente 3 do complemento (C3).

Os pesquisadores mostraram que os ratos deficientes no C3 têm níveis inferiores de cytokines inflamatórios em seus pulmões e em menos deficiência orgânica respiratória.

“Assim, é possível que impedir a formação do C3 através de CD55 poderia ser benéfico em COVID-19,” diz os autores. Além disso, os compostos que são sabidos para visar especificamente CD55 já existem, adiciona.

Rápido-seguindo a revelação da terapêutica COVID-19

Cordero e os colegas dizem que as dúzias dos genes queexpressam ACE2 e TMPRSS2 têm associações plausíveis com a patofisiologia de COVID-19, e muitos dele poderiam potencial ser visados com drogas existentes, desse modo ajudar “rápido a revelação da terapêutica COVID-19.”

Além disso, “in silico as aproximações computacionais podem conduzir à identificação rápida das drogas potenciais, que poderiam ser repurposed como tratamentos contra COVID-19,” elas concluem.  

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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