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Protéine de la pointe SARS-CoV-2 cachée comme modifications de pH

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère a prouvé à être un ennemi évasif, éludant le contrôle immunisé tout en incitant les réactions hyperinflammatory qui détruisent éventuellement l'hôte dans une minorité significative de cas.

Maintenant, une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage indique en juillet 2020 le rôle du pH en aidant la neutralisation d'évasion de virus par des anticorps, en induisant un contact conformationnel principal.

Les pointes virales sont des premiers objectifs pour les anticorps de neutralisation, et on ont évolué l'évasion immunisée, certains dont ressemblez aux aspects du masquage conformationnel dépendant du pH. Le virus Ebola masque son accepteur de récepteur quand l'endosome est fendu, alors que la protéine d'enveloppe de VIH subit également le masquage conformationnel, induisant les anticorps de non-neutralisation. Le virus SARS-CoV-2 a une enthalpie se pliante inférieure à la protéine de pointe. Ceci permet à des anticorps tels que la molécule CR3022 de gripper à la haut-affinité à lui, mais de ne pas le neutraliser.

La protéine de la pointe (s) du virus est un objectif important pour les anticorps de neutralisation. Le domaine récepteur-grippant (RBD) sur la sous-unité S1 de la protéine de S est une structure aileron aileron avec une charnière, mais le but de ce mouvement a été un point de discussion.

La protéine de S est une machine de fusion du type I. Elle agit l'un sur l'autre avec les récepteurs (ACE) de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 sur la cellule hôte, qui déclenche l'endocytose du composé dans la cellule hôte. Une fois que le composé virus-ACE2 présente la cellule par l'intermédiaire de l'endocytose, il est exposé à un pH endosomal inférieur. Il active également TMPRSS2, une enzyme protéolytique qui fend la protéine de S dans l'endosome et permet au virus d'entrer dans le cytosol.

La pointe SARS-CoV-2 n
La pointe SARS-CoV-2 n'est partiellement pliée au pH physiologique, où elle grippe ACE2 et CR3022, et davantage est pliée à de pH faible, où elle grippe toujours ACE2, mais pas à CR3022. L'entrée montrante schématique d'ACE2-dependent de SARS-CoV-2 et le rejet dépendant du pH des anticorps aiment CR3022.

CR3022 est un anticorps qui peut gripper la protéine de pointe par l'intermédiaire d'un accepteur caché quand elle est présente même aux niveaux de nanomole. Au pH physiologique, il grippe à l'affinité élevée à la pointe et au RBD, mais avec une affinité plus élevée de dix fois pour l'ancien. Quand le pH chute à 5,5, ceci est toujours observé, mais à pH 4,5, son affinité de pointe devient un mille-pli plus bas très soudainement, bien qu'elle grippe toujours à l'affinité élevée au RBD.

Cependant, la preuve monte ces gens qui récupèrent souvent des hauts niveaux du manque COVID-19 des anticorps de neutralisation, et certains ont même été infectés avec le virus de nouveau.

L'ensemble de protéine de CR3022-spike désassemble également avec la facilité étonnante. L'article actuel décrit un modèle où le virus emploie RBDs mobile avec le déploiement de la pointe de virus pour réaliser l'évasion immunisée en tirant profit des mécanismes basés sur affinité de la maturation d'anticorps.

L'enthalpie de déploiement de la protéine de S est mineur au pH physiologique

Les chercheurs ont mesuré l'enthalpie de déploiement de la pointe et de l'installation avec lesquelles elle grippe à la pointe et à l'anticorps CR3022 en termes de son pH. Ils l'ont trouvée pour être minimum à pH physiologique, environ 10% qui d'une protéine globulaire typique.

Ils ont observé une augmentation de dix fois de rapid de l'enthalpie de déploiement au pH endosomal, qui verrouille la protéine de S sur une conformation où tout le RBDs font face vers le bas. Ceci cause des anticorps comme CR3022 d'être jetés puisqu'il grippe les épitopes cachés qui sont inaccessibles dans cette conformation. Ce contact peut être parmi une voie de laquelle le virus a développé sa méthode d'échapper au contrôle immunisé.

La protéine de S peut identifier ACE2 même lorsqu'attaché à CR3022, et le composé entre dans l'endosome.

Les refolds de protonation d
Les refolds de protonation d'ASP à pH faible commutent le domaine verrouillant RBD dans la position basse ; une variante d'Asp614Gly a modifié des interactions avec ACE2 et a modestement nui le masquage conformationnel. Schéma du verrouillage de pH-contact de RBD dans la position basse.

CryoEM montre deux configurations au pH différent

Les scientifiques dans cette étude également ont effectué la microscopie de cryo-électron (cryo-FIN DE SUPPORT) de la protéine d'isolement de pointe en isolation et dans le composé avec le récepteur ACE2. Ceci a indiqué deux configurations : une conformation unique-RBD- et toute-RBD-VERS LE BAs. Au pH physiologique de 5,5, l'ancien prédomine. Toujours, la modification conformationnelle à la dernière condition au pH endosomal de 4,5 permet aux anticorps de non-neutralisation de gripper avide et fortement au RBD, ainsi il signifie que cela des anticorps de neutralisation sont bloqués en dépit d'un titre relativement élevé.

Ce mécanisme est proposé pour être responsable de l'évasion immunisée par SARS-CoV-2. Une tension neuve de SARS-CoV-2, appelée l'Asp614Gly, est vue pour être moins versée à cette évasion, avec nettement moins d'enthalpie du déploiement, qui tient compte de la comparaison facile de son mécanisme de gripper.

Méthodes possibles de neutralisation

Les chercheurs proposent trois voies de neutraliser le virus face à cette modification conformationnelle cette des masques neutralisant des épitopes. On est par l'intermédiaire des anticorps qui bloquent le grippement du virus à ACE2, puisque ceci empêche le virus d'écrire les endosomes acides et de subir la modification conformationnelle.

CR3022 ne peut pas neutraliser le virus à cause du masquage de son épitope bivalent par le contact conformationnel à pH 4,5. Ceci réduit son affinité obligatoire mille fois. Une autre route pour surmonter cet effet est d'employer les anticorps qui ont encore une affinité plus élevée, par quelques ordres de grandeur, pour surmonter l'effet produit par le masquage conformationnel à pH faible.

En conclusion, les anticorps qui grippent à la deuxième conformation de pointe, où tout le RBDs sont dans le downstate, peuvent neutraliser le virus en le verrouillant dans cette condition. Il est peut-être important que des anticorps de neutralisation multiples soient maintenant connus pour gripper à l'antigène de pointe dans cette conformation.

Les chercheurs disent, « nous proposons la toute-vers le bas conformation verrouillée de pH 4 de la pointe comme objectif vaccinique, le long des lignes de ce qui a été fait pour surmonter l'évasion pour d'autres machines virales de fusion de type 1, comme de RSV, VIH, et d'autres. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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