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Proteina della punta SARS-CoV-2 nascosta come cambiamenti di pH

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo è risultato essere un nemico evasivo, eludente la sorveglianza immune mentre istiga le risposte hyperinflammatory che finalmente distruggono il host in una minoranza significativa dei casi.

Ora, un nuovo studio ha pubblicato sui rapporti del bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel luglio 2020 il ruolo di pH nell'aiuto della neutralizzazione di fuga del virus dagli anticorpi, inducendo un'opzione conformazionale chiave.

Le punte virali sono obiettivi principali per gli anticorpi di neutralizzazione e molte hanno evoluto l'evasione immune, alcuna di cui somiglia agli aspetti del mascheramento conformazionale dipendente dal pH. Il virus di Ebola maschera la sua sede del legame del ricevitore quando il endosome è fenduto, mentre la proteina di rivestimento del HIV egualmente subisce il mascheramento conformazionale, inducendo gli anticorpi di neutralizzazione. Il virus SARS-CoV-2 ha un'entalpia d'profilatura bassa alla proteina della punta. Ciò permette che gli anticorpi quale la molecola CR3022 leghino ad alto-affinità a, ma non la neutralizzino.

La proteina della punta (s) del virus è un obiettivo importante per gli anticorpi di neutralizzazione. Il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) sull'sottounità S1 della proteina di S è una struttura alettona alettone con una cerniera, ma lo scopo di questo movimento è stato un punto della discussione.

La proteina di S è un tipo commputer di fusione di I. Interagisce con i ricevitori (ACE) dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 sulla cellula ospite, che avvia il endocytosis del complesso nella cellula ospite. Una volta che il complesso virus-ACE2 registra la cella via il endocytosis, è esposto ad un pH endosomal basso. Egualmente attiva TMPRSS2, un enzima proteolitico che fende la proteina di S all'interno del endosome e che permette che il virus entri nel cytosol.

La punta SARS-CoV-2 parzialmente profilatura a pH fisiologico, dove lega ACE2 e CR3022 e di più profilatura ad a basso pH, dove ancora lega ACE2, ma non a CR3022. L
La punta SARS-CoV-2 parzialmente profilatura a pH fisiologico, dove lega ACE2 e CR3022 e di più profilatura ad a basso pH, dove ancora lega ACE2, ma non a CR3022. L'entrata di mostra schematica di ACE2-dependent di SARS-CoV-2 e lo spargimento dipendente dal pH degli anticorpi gradiscono CR3022.

CR3022 è un anticorpo che può legare la proteina della punta via una sede del legame nascosta quando è presente anche ai livelli del nanomole. A pH fisiologico, lega ad alta affinità sia alla punta che al RBD, ma con un'più alta affinità composta di dieci parti per il precedente. Quando il pH cade a 5,5, questo ancora è osservato, ma a pH 4,5, la sua affinità della punta si trasforma in molto improvvisamente in un mille-popolare più in basso, sebbene ancora leghi ad alta affinità al RBD.

Tuttavia, la prova sta montando quella gente che recupera spesso dagli alti livelli di mancanza COVID-19 degli anticorpi di neutralizzazione ed alcuni anche sono stati infettati ancora con il virus.

L'installazione della proteina di CR3022-spike egualmente smonta con facilità sorprendente. L'articolo corrente descrive un modello in cui il virus usa RBDs mobile con lo spiegamento della punta del virus per raggiungere l'evasione immune approfittando ai dei meccanismi basati a affinità di maturazione dell'anticorpo.

L'entalpia di spiegamento della proteina di S è minimo a pH fisiologico

I ricercatori hanno misurato l'entalpia di spiegamento della punta e della funzione con cui lega alla punta ed all'anticorpo CR3022 in termini di suo pH. La hanno trovata per essere minimi a pH fisiologico, circa 10% che di una proteina globulare tipica.

Hanno osservato un aumento composto di dieci parti della rapida nell'entalpia di spiegamento al pH endosomal, che chiude la proteina a chiave di S in una conformazione dove tutto il RBDs sta affrontando giù. Ciò induce gli anticorpi come CR3022 ad essere sparsa poiché lega gli epitopi nascosti che sono inaccessibili in questa conformazione. Questa opzione può essere in un modo in cui il virus ha messo a punto il suo metodo di evasione della sorveglianza immune.

La proteina di S può riconoscere ACE2 anche quando rilegato a CR3022 ed il complesso entra nel endosome.

I refolds di protonazione di ASP a basso pH passano il dominio che chiude RBD a chiave nella posizione inferiore; una variante di Asp614Gly ha alterato le interazioni con ACE2 e modestamente ha alterato il mascheramento conformazionale. Disegno schematico della chiusura dell
I refolds di protonazione di ASP a basso pH passano il dominio che chiude RBD a chiave nella posizione inferiore; una variante di Asp614Gly ha alterato le interazioni con ACE2 e modestamente ha alterato il mascheramento conformazionale. Disegno schematico della chiusura dell'pH-opzione di RBD nella posizione inferiore.

CryoEM mostra due configurazioni a pH differente

Gli scienziati in questo studio egualmente hanno effettuato la microscopia dell'cryo-elettrone (cryo-EM) della proteina isolata della punta in isolamento e nel complesso con il ricevitore ACE2. Ciò ha rivelato due configurazioni: una conformazione unica-RBD-Su e tutta-RBD-GIù. Al pH fisiologico di 5,5, il precedente predomina. Eppure, il cambiamento conformazionale allo stato posteriore al pH endosomal di 4,5 permette che gli anticorpi di neutralizzazione leghino avido e strettamente al RBD, in modo da significa quello gli anticorpi di neutralizzazione sono bloccati malgrado un titolo relativamente alto.

Questo meccanismo è suggerito per essere responsabile dell'evasione immune da SARS-CoV-2. Un nuovo sforzo di SARS-CoV-2, chiamato il Asp614Gly, è veduto per essere meno esperto a questa evasione, con contrassegnato meno entalpia di spiegamento, che tiene conto il confronto facile del suo meccanismo dell'associazione.

Metodi possibili di neutralizzazione

I ricercatori suggeriscono tre modi neutralizzare il virus di fronte a questo cambiamento conformazionale quel maschere che neutralizzano gli epitopi. Uno è via gli anticorpi che bloccano l'associazione del virus a ACE2, poiché questo impedisce al virus di entrare nei endosomes acidi e di subire il cambiamento conformazionale.

CR3022 non può neutralizzare il virus a causa del mascheramento del suo epitopo bivalente dall'opzione conformazionale a pH 4,5. Ciò diminuisce la sua affinità obbligatoria mille volte. Un altro itinerario per sormontare questo effetto è di usare gli anticorpi che hanno ancora più alta affinità, da alcuni ordini di grandezza, di sormontare l'effetto prodotto dal mascheramento conformazionale a basso pH.

Per concludere, gli anticorpi che legano alla seconda conformazione della punta, dove tutto il RBDs è nel downstate, possono neutralizzare il virus chiudendolo a chiave in questo stato. È forse importante che gli anticorpi di neutralizzazione multipli ora sono conosciuti per legare all'antigene della punta in questa conformazione.

I ricercatori dicono, “proponiamo la conformazione bloccata di pH 4 tutti-giù della punta come obiettivo vaccino, seguendo le righe di che cosa è stato fatto per superare l'evasione per altri commputer virali di fusione di tipo 1, quale da RSV, HIV ed altri.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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