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Proteína do ponto SARS-CoV-2 escondida como mudanças de pH

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) provou ser um inimigo indescritível, iludindo a fiscalização imune ao incitar as respostas hyperinflammatory que destroem eventualmente o anfitrião em uma minoria significativa dos casos.

Agora, um estudo novo publicou nos relatórios do bioRxiv* do server da pré-impressão em julho de 2020 o papel do pH em ajudar a neutralização do escape do vírus por anticorpos, induzindo um interruptor conformational chave.

Os pontos virais são alvos principais para anticorpos de neutralização, e muitos evoluíram a evasão imune, algumas de que se assemelhe a aspectos da máscara conformational pH-dependente. O vírus de Ebola mascara seu local obrigatório do receptor quando o endosome está fendido, quando a proteína de envelope do VIH igualmente se submeter à máscara conformational, induzindo anticorpos deneutralização. O vírus SARS-CoV-2 tem uma baixa entalpia de dobramento na proteína do ponto. Isto permite que os anticorpos tais como a molécula CR3022 liguem na alto-afinidade a ele, mas não o neutralizem.

A proteína do ponto (s) do vírus é um alvo importante para anticorpos de neutralização. O domínio receptor-obrigatório (RBD) na subunidade S1 da proteína de S é a aleta-como a estrutura com uma dobradiça, mas a finalidade deste movimento foi um ponto da discussão.

A proteína de S é um tipo mim máquina da fusão. Interage com os receptors deconversão (ACE) da enzima 2 na pilha de anfitrião, que provoca o endocytosis do complexo na pilha de anfitrião. Uma vez que o complexo virus-ACE2 incorpora a pilha através do endocytosis, está expor a um baixo pH endosomal. Igualmente activa TMPRSS2, uma enzima proteolytic que fenda a proteína de S dentro do endosome e permita que o vírus entre no cytosol.

O ponto SARS-CoV-2 é dobrado parcialmente no pH fisiológico, onde liga ACE2 e CR3022, e dobrado mais em um mais baixo pH, onde ainda ligue ACE2, mas não em um CR3022. A entrada mostrando esquemática de ACE2-dependent de SARS-CoV-2 e o derramamento pH-dependente dos anticorpos gostam de CR3022.
O ponto SARS-CoV-2 é dobrado parcialmente no pH fisiológico, onde liga ACE2 e CR3022, e dobrado mais em um mais baixo pH, onde ainda ligue ACE2, mas não em um CR3022. A entrada mostrando esquemática de ACE2-dependent de SARS-CoV-2 e o derramamento pH-dependente dos anticorpos gostam de CR3022.

CR3022 é um anticorpo que possa ligar a proteína do ponto através de um local obrigatório escondido quando esta presente a mesmo níveis do nanomole. No pH fisiológico, liga na afinidade alta ao ponto e ao RBD, mas com uma afinidade decuplamente mais alta para o anterior. Quando o pH deixa cair a 5,5, este está observado ainda, mas no pH 4,5, sua afinidade do ponto transforma-se uma mil-dobra mais baixo muito de repente, embora ainda liga na afinidade alta ao RBD.

Contudo, a evidência está montando esse pessoa que recupera frequentemente dos níveis elevados da falta COVID-19 de anticorpos de neutralização, e alguns foram contaminados mesmo com o vírus outra vez.

O conjunto da proteína de CR3022-spike igualmente desmonta com facilidade surpreendente. O papel actual descreve um modelo onde o vírus use RBDs móvel junto com a revelação do ponto do vírus para conseguir a evasão imune se aproveitando mecanismos afinidade-baseados da maturação do anticorpo.

A revelação da entalpia da proteína de S é menos no pH fisiológico

Os pesquisadores mediram a revelação da entalpia do ponto e da facilidade com que liga ao ponto e ao anticorpo CR3022 em termos de seu pH. Encontraram-na para ser mínimos no pH fisiológico, aproximadamente 10% que de uma proteína globular típica.

Observaram um aumento do rapid decuplamente na revelação da entalpia no pH endosomal, que trava a proteína de S em uma conformação onde todo o RBDs esteja enfrentando para baixo. Isto faz com que os anticorpos como CR3022 sejam derramados desde que liga os resumos escondidos que são inacessíveis nesta conformação. Este interruptor pode estar entre uma maneira em que o vírus desenvolveu seu método de escapar a fiscalização imune.

A proteína de S pode reconhecer ACE2 mesmo quando encadernado a CR3022, e o complexo entra no endosome.

O protonation do Asp em baixos refolds do pH comuta o domínio que trava RBD na posição inferior; uma variação de Asp614Gly alterou interacções com ACE2 e danificou modesta a máscara conformational. Diagrama esquemático do travamento do pH-interruptor de RBD na posição inferior.
O protonation do Asp em baixos refolds do pH comuta o domínio que trava RBD na posição inferior; uma variação de Asp614Gly alterou interacções com ACE2 e danificou modesta a máscara conformational. Diagrama esquemático do travamento do pH-interruptor de RBD na posição inferior.

CryoEM mostra duas configurações no pH diferente

Os cientistas neste estudo igualmente realizaram a microscopia do cryo-elétron (cryo-EM) da proteína isolada do ponto no isolamento e no complexo com o receptor ACE2. Isto revelou duas configurações: única-RBD-ACIMa e toda-RBD-PARA BAIXo conformação. No pH fisiológico de 5,5, o anterior predomina. Ainda, a mudança conformational ao último estado no pH endosomal de 4,5 permite que os anticorpos deneutralização liguem ávida e firmemente ao RBD, assim que significa isso os anticorpos de neutralização estão obstruídos apesar de um titer relativamente alto.

Este mecanismo é sugerido para ser responsável para a evasão imune por SARS-CoV-2. Uma tensão nova de SARS-CoV-2, chamada o Asp614Gly, é considerada para ser menos perita nesta evasão, com marcada menos entalpia da revelação, que permite a comparação fácil de seu mecanismo da ligação.

Métodos possíveis da neutralização

Os pesquisadores sugerem três maneiras de neutralizar o vírus face a esta mudança conformational essa as máscaras que neutralizam resumos. Um é através dos anticorpos que obstruem o emperramento do vírus a ACE2, desde que este impede que o vírus incorpore os endosomes ácidos e se submeta à mudança conformational.

CR3022 é incapaz de neutralizar o vírus devido à máscara de seu resumo bivalente pelo interruptor conformational no pH 4,5. Isto reduz sua afinidade obrigatória mil vezes. Uma outra rota para superar este efeito é usar os anticorpos que têm ainda uma afinidade mais alta, por alguns ordens de grandeza, superar o efeito produzido pela máscara conformational no baixo pH.

Finalmente, os anticorpos que ligam à segunda conformação do ponto, onde todo o RBDs está no downstate, podem neutralizar o vírus travando o neste estado. É talvez importante que os anticorpos de neutralização múltiplos estão sabidos agora para ligar ao antígeno do ponto nesta conformação.

Os investigador dizem, “nós propor toda-para baixo conformação fechado do pH 4 do ponto como um alvo vacinal, ao longo das linhas do que foi feito para superar a evasão para o outro tipo viral - máquinas de 1 fusão, como de RSV, de VIH, e de outro.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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