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Studio della glicosilazione sulla proteina della punta SARS-CoV-2

Il primo intimation della crisi corrente COVID-19 è venuto con le notizie della malattia polmonare severa causata da un agente sconosciuto in una città cinese chiamata Wuhan, pubblicata l'ultimo giorno di 2019. A seguito di questo, ricercatori trovati la causa da essere un coronavirus novello, strettamente connesso al virus più in anticipo di SAR, ora chiamato coronavirus 2. di sindrome respiratorio acuto severo.

Gli sforzi sono in corso sviluppare un efficace vaccino o trattamento per impedire ulteriore diffusione di questa infezione globale, che già ha catturato bene oltre 543.000 vite fra i circa 11,8 milione casi riferiti. La struttura dettagliata della particella virale è vitale nella generazione del vaccino efficace che susciterà gli alti livelli degli anticorpi di neutralizzazione specifici.

Analisi della proteina della punta

Il virus cattura il suo nome dalle numerose punte sulla sua superficie, composta di glicoproteina. La proteina della punta del transmembrane (s) impegna l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) 2 sulla superficie della cellula ospite per avviare il trattamento dell'entrata virale. Il ricevitore ACE2 è egualmente una glicoproteina ed i residui dello zucchero, quindi, svolgono un ruolo chiave nell'interazione di queste proteine.

Studio: La glicosilazione della O e di N del SARS-CoV-2 chioda la proteina. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock
Studio: Glicosilazione della O e di N della proteina della punta SARS-CoV-2. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock

La punta è presente come trimero di tre proteine di S, o protomers, ciascuno che ha sui sottounità S1 e S2. Lo S1 lega al ricevitore ACE2, mentre lo S2 è responsabile della fusione del virus con la membrana cellulare ospite iniziare l'entrata virale.

Mentre sia SAR-CoV che SARS-CoV-2 dividono il ricevitore ACE2, la loro affinità varia considerevolmente, con gli ultimi che mostrano 10 volte ad un'più alta affinità di 20 volte. Ciò ancora, può essere rintracciata ai reticoli della glicosilazione.

Glicosilazione pesante della proteina di S

Il SARS-CoV-2 porta 22 o più residui di N-glycan, con 3 O-glicosilazioni prevedute. Tuttavia, questo l'ultimo ancora non si è rivelato esistere. I dati più recenti mostrano il complesso, brevi catene multimolecolari del mannosio ai siti di 20/22 diglicosilazione. I ricercatori egualmente hanno riferito un O-glicopeptide ad un sito a parte dal sito di fenditura di furin all'interfaccia S1/S2.

Motivi strutturali di N-Glycan

Un nuovo studio dagli scienziati alla Georgetown University e dalle Waters Corporation pubblicata sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare ha analizzato gli zuccheri ai vari siti, sottolineanti le strutture ripetute ai glycans di N e della O identificati finora, su una proteina integrale recombinante di S espressa in una linea cellulare del laboratorio. I ricercatori hanno identificato 17 N-glycans della proteina della punta, contenente il mannosio, l'ibrido ed i residui complessi dello zucchero.

Mentre la maggior parte degli amminoacidi che formano la sequenza del sito del collegamento (sequon) per lo zucchero N-collegato completamente sono occupati, hanno trovato due che non erano glicosilati ed un altro che sia stato occupato da alto-mannosio zucchera. Il resto dei sequons è fissato ai glycans complessi, con i residui del fucose alla memoria di 15 sequons.

Lo studio egualmente ha trovato i motivi strutturali su tutti i sequons occupati, vale a dire, un motivo di LacdiNAc fissati assimetricamente all'interno di un N-glycan con due residui acidi sialici. Ciò è differente dai residui di LacNAc a causa della presenza degli ioni di m/z 366/407.

I ricercatori inoltre hanno veduto 6 N-glycans che hanno avuti strutture del polyLacNAc, mostranti i numerosi residui del fucose nella memoria e sulle armi esterne delle glicoproteine. Potevano confermare la presenza di zuccheri del fucose alla memoria di 15 sequons e dei residui esterni di fucosyl del braccio sulle armi esterne dei N-glicopeptidi su 7 sequons.

Differenze spiegate

Questi risultati sono differenti dagli studi più iniziali, in grado di essere a causa della differenza nel modo che la linea cellulare del laboratorio ha utilizzato negli esperimenti correnti o nella variazione nel metodo analitico. Per uno, questo studio ha usato una proteina integrale modificata senza usando i convertases per fenderla nei frammenti. Il metodo di studio può potenzialmente causare le differenze nei risultati dell'analisi.

Tuttavia, i ricercatori dicono, la spiegazione più probabile è che l'ottimizzazione dei flussi di lavoro in termini di uso di energia ha prodotto un più di alta risoluzione dell'analisi strutturale. Ciò contribuita a stabilire chiaramente i motivi strutturali, una funzionalità importante si è collegata spesso ai ruoli biologici specifici nell'organismo vivente. Tuttavia, tutti i legami e le strutture isobariche relativi al glicopeptide non hanno potuto essere definiti con fiducia completa.

In generale, gli scienziati potevano mostrare che la presenza di motivi del polyLacNAc ha continuato 6 glicopeptidi. Tutti i sequons che portano i glycans complessi hanno portato LacdiNAc in parte. Sui residui N165 e N1098, più di 50% dei glycoforms sono stati composti di questi motivi strutturali. Ciò potrebbe essere importante per sviluppo del vaccino poiché la linea cellulare HEK293 utilizzata in questo studio è comunemente usata studiare la funzione della glicoproteina di S e produrre i candidati vaccino.

Analisi del O-Glicopeptide

Lo studio egualmente ha identificato il O-glycans riferito tramite la ricerca più iniziale ed altre 8 glicoproteine occupate dalle strutture core-1 e core-2. A differenza del N-glycans, l'occupazione del sito è variabile, da meno di 1% - 57% e per tre di loro, è molto bassa.

Il sito polybasico di fenditura di furin, una funzionalità novella del SARS-CoV-2, situati all'interfaccia dello S1 e di S2, ha un residuo T678 vicino con le strutture core-1 e core-2 ed occupazione di 13%. Ciò è biologicamente importante perché il O-glycans che accade prima che i siti di fenditura di convertase di una proteina siano compresi nella fenditura di regolamentazione della proteina e potrebbe anche pregiudicare la tariffa dell'attivazione della proteina di S in questo virus.

Per mezzo di ulteriori strumenti dell'identificazione del sito, hanno trovato 9 O-glicoproteine occupate da O-glycans. Il residuo T678 è il sito occupato primario, con lo z6 che porta un glycan mentre lo z4 non fa, mentre il peptide ha sia residui core-1 che core-2. Hanno stabilito i dettagli più strutturali di varie O-glicoproteine. L'importanza funzionale di questi resta stabilire.

Orientamenti futuri

In generale, lo studio stimolerà ulteriore ricerca sull'effetto della glicosilazione sulla funzione della proteina della punta in questo virus.

Lo studio conclude, “noi risolti, per la prima volta, LacdiNAc ed i motivi strutturali del polyLacNAc connessi con i N-glicopeptidi e noi hanno identificato i O-glicopeptidi novelli compreso un glicopeptide vicino al sito di fenditura di furin della glicoproteina della punta.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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