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Le nuove guide di metodo segnano i nuovi obiettivi con esattezza terapeutici potenziali per lupus

Un gruppo dei ricercatori dall'ospedale pediatrico di Filadelfia (CHOP) ha usato un nuovo metodo di localizzazione dei cambiamenti con esattezza malattia-causanti di potenziale nel genoma per identificare due nuovi obiettivi terapeutici potenziali per lupus, mentre però aprendo la strada per più esattamente l'identificazione malattia-causando le variazioni in altri disordini autoimmuni. I risultati sono stati pubblicati online nelle comunicazioni della natura.

gli studi Genoma di ampiezza di associazione (GWAS) fanno leva le variazioni attraverso il genoma, l'insieme completo dei geni di una persona ed il DNA associato, per imparare più circa le malattie ed i tratti ereditabili. Questi studi identificano tipicamente i cluster delle centinaia di polymorophisms del unico nucleotide, o le varianti, che potrebbero causare una malattia particolare, ma gli studi stessi non possono identificare quale sono responsabili. Ciò è perché la vasta maggioranza delle varianti non è nei geni stessi, ma nel DNA d'intervento e GWAS necessariamente non risolve quali geni sono urtati dai polimorfismi malattia-associati.

Il lupus eritematoso sistemico è un disordine autoimmune senza la maturazione conosciuta che pregiudica sia i bambini che gli adulti, con maggior prevalenza fra le minoranze razziali. Mentre parecchi studi su lupus hanno messo a fuoco sulle celle di T ingenui dell'assistente e su altri globuli, questo studio è stato destinato per mettere a fuoco sulle celle di T follicolari dell'assistente, che svolgono un più ruolo centrale nelle risposte immunitarie relative a lupus. Piuttosto di un approccio tipico di GWAS, i ricercatori precisato per creare le mappe tridimensionali che abbinano le varianti con i geni essi probabilmente regolamentano. Il loro approccio ha usato le varianti come “cartelli„ per identificare i rinforzatori potenziali del gene in tessuto normale.

“Prima di questo studio, nessuna mappa genomica strutturale 3D era stata generata per questo tipo lupus-pertinente delle cellule prima,„ ha detto Andrew D. Wells, PhD, co-direttore del centro per genomica spaziale e funzionale al TAGLIO ed autore co-senior dello studio insieme a Struan F.A. Grant, PhD. “Con il nostro approccio, crediamo che siamo stati in una posizione per identificare i geni e le vie che hanno avuti ruolo conosciuto non priore nel lupus.„

Facendo uso di questo metodo, il gruppo di studio hanno identificato 393 varianti nella vicinanza dei geni in 3D e quindi potenzialmente l'implicato nel loro regolamento. Circa 90% di quelle varianti sarebbe stato considerato distante al loro gene in una dimensione, ma era realmente vicino nella mappa tridimensionale adeguata creata dal gruppo. I ricercatori potevano segnare due chinasi con esattezza, HIPK1 e MINK1, che non hanno avuti ruolo precedentemente conosciuto nel lupus. Quando questi enzimi sono mirati a in celle di T follicolari dell'assistente, inibiscono la produzione di interleukin-21, una citochina in questione nella produzione di regolamentazione dell'anticorpo.

Crediamo che HIPK1 e MINK1 possano servire da obiettivi terapeutici apprezzati per lupus, una malattia che è disperatamente a corto di nuove opzioni del trattamento. Egualmente vogliamo catturare i metodi che abbiamo utilizzato in questo studio e li applichiamo ad altre malattie autoimmuni ed aiutiamo le variazioni più causali puntuali che possono rimanere altrimenti oscurate da GWAS da solo.„

Andrew D. Wells, PhD, co-direttore del centro per genomica spaziale e funzionale al TAGLIO ed autore co-senior dello studio

Wells egualmente ha detto le loro speranze del gruppo di sviluppare i modelli transgenici del mouse HIPK1 per studiare la loro predisposizione a lupus sperimentale come pure l'impatto potenziale di HIPK1 su immunità antivirale.

Source:
Journal reference:

Su, C., et al. (2020) Mapping effector genes at lupus GWAS loci using promoter Capture-C in follicular helper T cells. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17089-5.