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As ajudas novas do método localizam alvos terapêuticos potenciais novos para o lúpus

Uma equipe dos pesquisadores do hospital de crianças de Philadelphfia (CHOP) usou um método novo de localizar mudanças decausa do potencial no genoma para identificar dois alvos terapêuticos potenciais novos para o lúpus, ao igualmente pavimentar a maneira para mais exactamente identificar doença-causando variações em outras desordens auto-imunes. Os resultados foram publicados em linha em comunicações da natureza.

a associação Genoma-larga estuda (GWAS) variações da força de alavanca através do genoma, do grupo completo dos genes de uma pessoa e de ADN associado, a fim aprender mais sobre doenças e traços hereditários. Estes estudos identificam tipicamente conjuntos de centenas de polymorophisms do único-nucleotide, ou variações, que poderiam causar uma doença particular, mas os estudos eles mesmos são incapazes de identificar qual são responsáveis. Isto está porque a grande maioria das variações não está nos genes eles mesmos, mas no ADN de intervenção, e GWAS não resolve necessariamente que genes são impactados por polimorfismo doença-associados.

Erythematosus de lúpus sistemático é uma desordem auto-imune sem a cura conhecida que afecta crianças e adultos, com maior predominância entre minorias raciais. Quando diversos estudos no lúpus se centrarem sobre pilhas de T ingénuas do ajudante e outros glóbulos, este estudo estêve projectado centrar-se sobre as pilhas de T foliculares do ajudante, que jogam mais papel fundamental nas respostas imunes relativas ao lúpus. Um pouco do que usa uma aproximação típica de GWAS, os pesquisadores expor para criar os mapas tridimensionais que combinam variações com os genes eles regulam provavelmente. Sua aproximação usou variações como “letreiros” para identificar realçadores potenciais do gene no tecido normal.

“Antes deste estudo, nenhum mapa 3D genomic estrutural tinha sido gerado para este tipo lúpus-relevante da pilha antes,” disse Andrew D. Wells, PhD, co-director do centro para a genómica espacial e funcional na COSTELETA, e autor co-superior do estudo junto com Struan F.A. Grant, PhD. “Com nossa aproximação, nós acreditamos que nós estávamos em uma posição para identificar os genes e os caminhos que tiveram o papel não previamente conhecido no lúpus.”

Usando este método, a equipe de estudo identificaram 393 variações na proximidade aos genes em 3D, e conseqüentemente o potencial involvido em seu regulamento. Aproximadamente 90% daquelas variações seria considerado distantes a seu gene em uma dimensão, mas estava realmente perto no mapa tridimensional apropriado criado pela equipe. Os pesquisadores podiam localizar duas quinase, HIPK1 e MINK1, que não tiveram nenhum papel previamente conhecido no lúpus. Quando estas enzimas são visadas em pilhas de T foliculares do ajudante, inibem a produção de interleukin-21, um cytokine envolvido na produção de regulamento do anticorpo.

Nós acreditamos que HIPK1 e MINK1 podem servir como alvos terapêuticos valiosos para o lúpus, uma doença que esteja na extrema necessidade de opções novas do tratamento. Nós igualmente queremos tomar os métodos que nós nos usamos neste estudo e aplicamo-los a outras doenças auto-imunes e ajudamo-los as variações mais causais pontuais que podem de outra maneira ter permanecido obscurecidas por GWAS apenas.”

Andrew D. Wells, PhD, co-director do centro para a genómica espacial e funcional na COSTELETA, e autor co-superior do estudo

Wells igualmente disse suas esperanças da equipe desenvolver modelos transgénicos do rato HIPK1 para estudar sua susceptibilidade ao lúpus experimental, assim como o impacto potencial de HIPK1 na imunidade antivirosa.

Source:
Journal reference:

Su, C., et al. (2020) Mapping effector genes at lupus GWAS loci using promoter Capture-C in follicular helper T cells. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17089-5.