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Les scientifiques recensent un rôle neuf pour le lieur covalent dans des canaux ioniques de transmembrane

Dans le monde de niveau moléculaire des canaux ioniques - coursives par les membranes qui transportent des signes dans l'environnement des cellules et leur permettent de répondre - les chercheurs ont discuté au sujet du rôle d'un petit morceau de glissière appelée un lieur, dit le biophysicien de calcul Jianhan Chen à l'université du Massachusetts Amherst.

Le lieur communique entre le pore et son appareil de environnement-détection, et connaître son fonctionnement - si c'est inerte ou des jeux un rôle de détection actif - a été peu clair.

Mais il pourrait mener à un objectif neuf pour des médicaments et demande de règlement en conditions telles que l'hypertension, l'autisme, l'épilepsie, la rappe et l'asthme, il ajoute.

Maintenant, Chen et collègues à l'université de Washington enregistrent dans l'eLife que leurs expériences ont indiqué « le premier exemple direct de la façon dont les interactions non spécifiques de membrane d'un lieur covalent peuvent régler l'activation d'un canal ionique biologique. »

Particulièrement, Chen et Co-premier Mahdieh Yazdani auteurs et Zhiguang Jia chez UMass Amherst, avec Co-premier Guohui Zhang auteur, Jingyi Shi et Jianmin Cui à l'université de Washington, étudiée un pore appelé la glissière du potassium de grand-conductibilité (BK).

Il est important dans le fonctionnement de muscle et de neurone et est réglé par concentration en calcium par l'intermédiaire d'un domaine de calcium-détection. Il est également réglé par potentiel électrique par un domaine de tension-détection. L'un ou l'autre de voie, il s'ouvre et se ferme comme une grille - « une architecture réellement courante dans des récepteurs et des glissières de transmembrane, » Chen dit.

Des « scories » uniques et minuscules branchent le détecteur et le pore de calcium de BK et jusqu'ici étaient censées pour être en grande partie un lien inerte. Pour les étudier, Chen dit, « l'approche traditionnelle, si vous soupçonnez qu'une position spécifique de la protéine soit importante, soit de la subir une mutation et de voir ce qui se produit. »

« Vous remplacez un acide aminé par des des autres. Mais avec cette méthode, vous pourriez finir perturber beaucoup de choses ; il est difficile de dire ce que vous avez fait. »

Au lieu de cela, les chercheurs ont brouillé la séquence des acides aminés de scories beaucoup de fois.

Si vous faites assez de brouillages, vous produisez tant de différents effets que vous pouvez faire la moyenne de eux. Si le fonctionnement n'est pas changé et toutes les répétitions examinent fondamentalement la même chose, rien ne restera à l'extérieur. Ceci te donnera également un mouvement propre propre de sorte qu'ensuite vous puissiez vérifier une certaine force ou type spécifique d'interaction qui le lieur pourrait être impliqué dedans. »

Jianhan Chen, biophysicien de calcul, université du Massachusetts Amherst

Ils ont découvert que le brouillage du lieur a spectaculaire affecté l'activation de BK, supportant la notion que le lieur est plus qu'un lien inerte, il ajoute.

Étonnant, l'analyse de calcul a prévu que c'était des interactions non spécifiques de lieur-membrane, pas le détecteur ou le pore, cela a mené à différentes propriétés de glissière.

Pour vérifier ce mode neuf de règlement de glissière, Zhang à l'université de Washington conduite « deux expériences réellement élégantes, » Chen dit.

Il a établi une version plus courte de la glissière sans détecteur mais laisser de calcium son fonctionnement de tension-détection intact.

« Si notre hypothèse est correcte, dans cet élément le brouillage de lieur affecterait cette glissière tronquée de la même façon comme dans la glissière intégrale. »

« Et si le lieur réagit sans domaine de calcium là, le lieur agit l'un sur l'autre avec autre chose. » il ajoute.

Cela prouvé pour être le cas. De plus, ils ont pris un des mutants de brouillage et ont enlevé le « membrane-ancrage » du segment qui a agi l'un sur l'autre avec la membrane, il dit. « Nous prouvons que cette modification unique renverse complet l'effet de brouillage de lieur.

Cette pièce de ancrage un particulière est responsable des différences fonctionnelles que nous avons observées. »

Sans compter que la connaissance de avancement, Chen explique, une part importante de la découverte associe aux nombreux autres lieurs de domaine-à-domaine en protéines de membrane.

« Maintenant nous devons réellement considérer que le lieur lui-même fait partie de l'appareil de détection, plutôt que juste un lien. C'est une voie neuve de penser cela. Notre étude est un argument réellement intense que le lieur est beaucoup plus important que la pensée de certains. »

Il ajoute, « nous ne discutons pas une application directe à la maladie, mais des offres de cet article une analyse importante. Nous pensons qu'elle va étinceler d'autres pour faire plus. »

« Elle pourrait offrir une voie neuve de concevoir des médicaments parce que maintenant vous pouvez également penser à viser également le lieur, non seulement le domaine de détection ou le pore lui-même. Elle te donne une plus de possibilité. »

Source:
Journal reference:

Yazdani, M., et al. (2020) Aromatic interactions with membrane modulate human BK channel activation. eLife. doi.org/10.7554/eLife.55571.