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Os cientistas identificam um papel novo para o linker covalent nos canais do íon da transmembrana

No mundo do molecular-nível dos canais do íon - corredor através das membranas que levam sinais no ambiente de uma pilha e permitem que respondam - os pesquisadores debateram sobre o papel de uma parte pequena do canal chamado um linker, dizem o biofísico computacional Jianhan Chen na universidade de Massachusetts Amherst.

O linker comunica-se entre o poro e seu instrumento dedetecção, e conhecer sua função - se é inerte ou jogos um papel de detecção activo - foi obscuro.

Mas pôde conduzir a um alvo novo para drogas e tratamento nas condições tais como a hipertensão, o autismo, a epilepsia, o curso e a asma, adiciona.

Agora, Chen e os colegas na universidade de Washington relatam no eLife que suas experiências revelaram “o primeiro exemplo directo de como as interacções não específicas da membrana de um linker covalent podem regular a activação de um canal biológico do íon.”

Especificamente, Chen e co-primeiro Mahdieh Yazdani autores e Zhiguang Jia em UMass Amherst, com o co-primeiro Guohui Zhang autor, Jingyi Shi e Jianmin Cui na universidade de Washington, estudada um poro chamaram o canal do potássio da grande-condutibilidade (BK).

É importante na função do músculo e do neurônio e é controlado pela concentração do cálcio através de um domínio dedetecção. É controlado igualmente pelo potencial elétrico com um domínio dedetecção. De qualquer maneira, abre e fecha-se como uma porta - “uma arquitetura realmente comum nos receptors e nos canais da transmembrana,” Chen diz.

Um único, “clinquer minúsculo” conecta o sensor e o poro do cálcio de BK e foi acreditado até aqui para ser pela maior parte uma conexão inerte. Para estudá-lo, Chen diz, “a aproximação tradicional, se você suspeita que uma posição específica da proteína é importante, é o transformar e considerar o que acontece.”

“Você substitui um ácido aminado com o outro. Mas com este método, você poderia terminar acima molestar muitas coisas; é duro dizer o que você fez.”

Em lugar de, os pesquisadores scrambled a seqüência de ácido aminado do clinquer muitas vezes.

Se você faz bastante precipitações, você cria tão muitos efeitos diferentes que você pode calcular a média d. Se a função não é mudada e todas as repetições olham basicamente o mesmos, nada estará para fora. Isto igualmente dar-lhe-á um fundo limpo de modo que em seguida você possa testar algum força ou tipo específico de interacção que o linker pôde ser envolvido dentro.”

Jianhan Chen, biofísico computacional, universidade de Massachusetts Amherst

Descobriram que scrambling o linker afectou dramàtica a activação de BK, apoiando a noção que o linker é mais do que uma conexão inerte, ele adiciona.

Surpreendentemente, a análise computacional previu que era interacções não específicas da linker-membrana, não o sensor ou o poro, isso conduziu às propriedades diferentes do canal.

Para testar este modo novo de regulamento do canal, Zhang na universidade de Washington conduzida “duas experiências realmente elegantes,” Chen diz.

Construiu uma versão mais curto do canal sem o sensor mas deixar do cálcio sua função dedetecção intacto.

“Se nossa hipótese está correcta, nesta construção a precipitação do linker afectaria este canal truncado de forma semelhante como no canal completo.”

“E se o linker reage sem o domínio do cálcio lá, o linker está interagindo com o algo outro.” adiciona.

Isso provado ser o caso. Mais, tomaram um dos mutantes scrambling e removeram a “membrana-ancoragem” do segmento que interagiu com a membrana, diz. “Nós mostramos que esta única mudança inverte completamente o efeito scrambling do linker.

Esta parte de ancoragem um particular é responsável para as diferenças que funcionais nós observamos.”

Além do conhecimento de avanço, Chen explica, uma parte importante da descoberta relaciona-se aos muitos outros linkers do domínio-à-domínio em proteínas da membrana.

“Agora nós devemos realmente considerar que o linker próprio é peça do instrumento de detecção, um pouco do que apenas uma conexão. É uma maneira nova de pensar sobre ele. Nosso estudo é um argumento realmente forte que o linker é muito mais importante do que o pensamento alguns povos.”

Adiciona, “nós não discutimos uma aplicação directa à doença, mas ofertas deste papel uma introspecção importante. Nós pensamos que está indo acender outro para fazer mais.”

“Poderia oferecer uma maneira nova de projectar drogas porque agora você pode igualmente pensar sobre igualmente a escolha de objectivos do linker, não somente do domínio de detecção ou do poro próprio. Dá-lhe uma mais possibilidade.”

Source:
Journal reference:

Yazdani, M., et al. (2020) Aromatic interactions with membrane modulate human BK channel activation. eLife. doi.org/10.7554/eLife.55571.