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Le celle di T disfunzionali presentano agli alti livelli in COVID-19 severo

Lo scoppio corrente di COVID-19 sta catturando un tributo pesante sulle sanità, sull'interazione sociale e sull'attività economica, con oltre 12,87 milione casi ed oltre 568.000 morti. Tuttavia, la severità della malattia varia dal paziente al paziente.

Ora, un nuovo studio dai ricercatori all'università di Saarland, Germania e pubblicato sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel luglio 2020 indica che ci sono livelli elevati delle celle di T anti-SARS-CoV-2, che mostrano le alterazioni significative nel fenotipo e nella funzione.

illustrazione 3d delle celle di T del sistema immunitario che attaccano le cellule tumorali. Credito di immagine: Meletios Verras/Shutterstock
illustrazione 3d delle celle di T del sistema immunitario che attaccano le cellule tumorali. Credito di immagine: Meletios Verras/Shutterstock

La ricerca più iniziale indica che il virus causa i vasti cambiamenti nella risposta immunitaria cellulare, veduta principalmente come la linfopenia, l'alterazione nel rapporto delle sottopopolazioni a cellula T differenti e citochine aumentate del plasma all'interno delle vie infiammatorie. Le celle di T stesse mostrano la funzione alterata, riflessa nella produzione diminuita delle gamme interferone (IFNγ). Lo studio corrente punta su valutare l'immunità a cellula T specifica che mira al virus, che poco è stato studiato finora, particolarmente riguardo al diverso spettro della severità di malattia.

Come è tipico con altre infezioni virali, l'infezione SARS-CoV-2 dovrebbe seguire i corsi differenti secondo la resistenza della risposta immunitaria, sia umorale che cellulare. Pazienti con questo seroconvert di infezione normalmente, con sia gli anticorpi di IgA che di IgM che sono indotti presto (mediana 5 giorni) e IgG ad una mediana di 14 giorni. Più presto, i ricercatori hanno dimostrato i cambiamenti nel conteggio e nella funzionalità delle celle di T che mirano all'agente patogeno specifico nelle infezioni sintomatiche persistenti riguardante coloro che sormonta l'infezione.

Di conseguenza, hanno puntato su provare se le celle di T in COVID-19 egualmente subiscono i simili cambiamenti nella malattia severa confrontata a delicato. Secondariamente, hanno tentato di esplorare l'avvenimento delle alterazioni nei tipi del linfocita B ed in anticorpi specifici SARS-CoV-2 in risposta ai fenotipi a cellula T che mirano agli antigeni specifici.

Lo studio: Collegando fenotipo a cellula T alla severità di malattia

Lo studio ha incluso 50 pazienti, tutti con l'inizio di sintomo ai 42,5 giorni prima che lo studio cominciasse. C'erano 14 pazienti criticamente malati nell'unità di cure intensive (ICU) e nei 36 chi aveva recuperato senza malattia severa.

Expectedly, i pazienti di ICU erano più vecchio confrontati all'altro gruppo. Dieci e sette di loro hanno avuti malattie cardiovascolari e metaboliche, rispettivamente. Il tempo mediano all'ammissione dal sintomo più iniziale era dei 5 giorni ed all'ammissione di ICU i 7 giorni. Dei 14, 11 hanno richiesto la ventilazione meccanica, il trattamento 7 dell'ossigenazione extracorporea anche richiesta della membrana 11 e 7 per insufficienza renale. Tre pazienti sono morto in 2 settimane della data di studio. Dei 14, 12 hanno restituito le prove negative per il virus sulla PCR durante l'ospedalizzazione, ma 33/36 nel gruppo convalescente.

Conteggi del linfocita e di totale alterati in COVID-19 severo

Il conteggio totale del leucocita era differente fra ICU ed i pazienti convalescenti, l'alterazione più evidente che è più alto neutrofilo livella ed il linfocita molto basso include il precedente. I conteggi differenziali del globulo bianco hanno indicato che tutte le sottopopolazioni del linfocita sono state diminuite, compreso le celle di NK, di B e di T sia stirpi di CD4 che di CD8 e celle regolarici di T (Treg).

Celle di T in COVID-19 severo

Lo stimolo con gli antigeni importanti SARS-CoV-2 ha identificato le celle di T specifiche che mirano a questo virus. Le più alte risposte erano nella sottopopolazione a cellula T CD4 verso l'antigene del N-terminale della punta e la proteina virale VME1 della membrana e poi chiodano l'antigene del C-terminale e la proteina del nucleocapsid NCAP. Le celle di T CD8 erano meno frequenti e reagite principalmente alla punta-'e a NCAP.

Gli più alti conteggi a cellula T CD4 sono stati trovati in pazienti (ICU e convalescente) confrontati ai comandi e le celle di T CD8 erano più frequentemente egualmente specifiche per la punta-N o il CAPPUCCIO. I pazienti recuperati che hanno avuti sintomi della partecipazione più bassa delle vie respiratorie hanno avuti doppio le frequenze delle celle di T CD4 confrontate alle persone senza di loro.

Le frequenze globali delle celle di T specifiche CD4 erano più alte in COVID-19 severo, ma le celle di T non specifiche CD4 erano più basse in questo gruppo. Le celle di T specifiche CD8 sono aumentato in pazienti in entrambi i gruppi, ma non nelle celle non specifiche. Un'altra differenza fra le celle di T CD4 e CD8 era nel calendario. Gli ultimi hanno mostrato una caduta come la durata dall'inizio di sintomo aumentato, ma non il precedente. Quindi, globale i ricercatori hanno concluso che i pazienti con COVID-19 severo hanno avuti alte frequenze a cellula T specifiche.

Funzionalità di citochina delle celle di T in COVID-19 severo

La percentuale di celle di T specifiche producendo tutte e tre le citochine IFNγ, IL-2 e TNFα era significativamente più bassa in pazienti con la malattia severa che nel gruppo convalescente, mentre celle producendo due, vale a dire, IL-2 e TNFα, era più alta.

Le celle di T policlonali e specifiche hanno avute profili differenti di citochina, ma entrambe egualmente hanno evidenziato le differenze nei gruppi di ICU e convalescenti. Le celle di T policlonali CD4 nei convalescents e nei comandi hanno mostrato una simile espressione di citochina.

Ciò significa che nella malattia severa, l'espressione di citochina è limitata per sia le celle di T specifiche che policlonali. Quando le celle di T specifiche CD4 che esprimono CTLA-4 sono state misurate, erano più alte in ICU che in pazienti convalescenti. La tendenza era simile per le celle di T policlonali CD8, comunque in meno pazienti.

Fenotipo a cellula T in COVID-19 severo

Sia CD4 che celle di T CD8 hanno espresso CTLA4 e PD1 ai livelli elevati nei pazienti di ICU che nei comandi o nei convalescents. Le celle di T recentemente proliferate CD4 e CD8 con l'espressione Ki67 erano più alte nei pazienti di ICU che negli altri gruppi.

Celle di T CD4 ed anticorpi specifici

Sia IgA specifico che IgG erano positivi in pazienti severi COVID-19 ed ai livelli elevati che in pazienti convalescenti. Nel gruppo posteriore, 83% e 69% hanno avuti IgG e IgA rilevabili. Gli anticorpi specifici sono stati correlati con le celle di T specifiche CD4, ma non con le celle di T specifiche CD8.

I linfociti B erano in generale più in basso fra i pazienti severi COVID-19, compreso le celle di memoria e del naïve (sia quelli che avevano passato che quelli che non hanno avuti). Il conteggio del plasmablast (linfociti B passati CD38) era più alto, tuttavia, in questo gruppo. Quindi, queste celle svolgono un ruolo cruciale nella produzione dell'anticorpo.

Implicazioni ed orientamenti futuri

L'immunità specifica nella malattia severa è così chiaramente differente da quella nei convalescents. Lo studio suggerisce che quella le celle di T di misurazione CD4 specifiche per il virus possano ammettere a differenziazione pazienti di severamente e leggermente malati come pure coloro che è infettato contro il non infetto.

Secondariamente, suggerisce, “i pazienti con il corso severo possono richiedere l'induzione dei livelli elevati di immunità specifica dovuto il più alto caricamento virale o i periodi prolungati di replicazione virale attiva.„

Ciò ha potuto essere dovuto la semina del virus nel polmone nella malattia severa, contro la restrizione alle vie respiratorie superiori nell'indisposizione. Il precedente può essere promosso da un alto caricamento virale nel radiatore anteriore e nella gola, con l'età, il diabete, o l'obesità d'avanzamento, che promuovono l'aspirazione degli importi microscopici del virus. Ciò può essere perché i precedenti livelli più bassi di bisogni di immunità specifica. La preesistenza inter-reagendo gli anticorpi può anche modulare questa.

In terzo luogo, l'espressione più bassa di CTLA-4 può correlare con migliore controllo virale e il più alta espressione con l'infezione persistente e più severa. La gamma limitata di citochina di celle di T specifiche conferma l'ipotesi dell'induzione primaria di immunità. Nella riattivazione, d'altra parte, poichè le celle si spostano verso l'espressione esclusiva di IFNγ, c'è una perdita di celle multifunzionali. Ciò non è d'accordo con l'esaurimento delle celle di T, malgrado parecchie caratteristiche comuni, a causa di forte risposta a cellula T veduta con alto potenziale proliferativo.

Invece, può essere, i ricercatori suggerisce, “meccanismo fisiologico di contrazione ad immunità specifica del downregulate dopo la sua forte induzione e compensare l'eccessiva immunopatologia nel polmone.„

Per concludere, il plasmablast ed i livelli elevati dell'anticorpo possono correlare alla capacità di neutralizzazione ed allo spazio virale.

Tuttavia, il documento conclude, “più ulteriormente gli studi dovrebbero indirizzare se gli anticorpi possono anche contribuire il potenziamento dipendente dall'anticorpo dell'entrata virale nel Fc-ricevitore che esprime le celle quali i macrofagi quindi che piombo alla lesione aumentata di polmone e di infiammazione.„

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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