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As pilhas de T disfuncionais apresentam em níveis elevados em COVID-19 severo

A manifestação actual de COVID-19 está tomando um pedágio pesado na saúde humana, na interacção social, e na actividade económica, com sobre 12,87 milhão casos e sobre 568.000 mortes. Contudo, a severidade da doença varia do paciente ao paciente.

Agora, um estudo novo por pesquisadores na universidade de Saarland, Alemanha, e publicado no medRxiv* do server da pré-impressão mostra em julho de 2020 que há uns níveis mais altos de pilhas de T anti-SARS-CoV-2, que mostram alterações significativas no fenótipo e na função.

ilustração 3d das pilhas de T do sistema imunitário que atacam células cancerosas. Crédito de imagem: Meletios Verras/Shutterstock
ilustração 3d das pilhas de T do sistema imunitário que atacam células cancerosas. Crédito de imagem: Meletios Verras/Shutterstock

Uma pesquisa mais adiantada mostra que o vírus causa mudanças largas na resposta imune celular, vista principalmente como o lymphopenia, a alteração na proporção de subpopulações de célula T diferentes, e cytokines aumentados do plasma dentro dos caminhos inflamatórios. As pilhas de T elas mesmas mostram a função alterada, refletida na produção reduzida de interferona-gama (IFNγ). O estudo actual visa avaliar a imunidade de célula T específica que visa o vírus, que tem sido estudado pouco até agora, especialmente a respeito do espectro diverso da severidade da doença.

Como é típico com outras infecções virais, a infecção SARS-CoV-2 deve seguir cursos diferentes segundo a força da resposta imune, humoral e celular. Pacientes com este seroconvert da infecção normalmente, com os anticorpos de IgM e de IgA que estão sendo induzidos cedo (número médio 5 dias), e IgG em um número médio de 14 dias. Mais cedo, os pesquisadores demonstraram mudanças na contagem e na funcionalidade das pilhas de T que visam o micróbio patogénico específico em infecções sintomáticos persistentes relativo àquelas que superam a infecção.

Conseqüentemente, visaram testar se as pilhas de T em COVID-19 igualmente se submetem a mudanças similares na doença severa comparada a suave. Em segundo lugar, tentaram explorar a ocorrência das alterações em tipos da pilha de B e nos anticorpos SARS-CoV-2 específicos em resposta aos fenótipos de célula T que visam antígenos específicos.

O estudo: Relacionando o fenótipo de célula T à severidade da doença

O estudo incluiu 50 pacientes, tudo com início do sintoma em 42,5 dias antes que o estudo começou. Havia 14 pacientes crìtica doentes na unidade de cuidados intensivos (ICU) e nos 36 quem tinha recuperado sem a doença severa.

Expectedly, os pacientes de ICU eram mais velhos comparados ao outro grupo. Dez e sete deles tiveram doenças cardiovasculares e metabólicas, respectivamente. O tempo mediano à admissão do sintoma o mais adiantado era 5 dias e à admissão de ICU 7 dias. Dos 14, 11 exigiu a ventilação mecânica, o tratamento 7 do oxigenação extracorporal igualmente exigido da membrana 11 e 7 para a insuficiência renal. Três pacientes morreram dentro de 2 semanas da tâmara do estudo. Dos 14, 12 retornaram testes negativos para o vírus no PCR durante a hospitalização, mas 33/36 no grupo convalescente.

Contagens do total e do linfócito alteradas em COVID-19 severo

A contagem total da leucócito era diferente entre ICU e pacientes convalescentes, a alteração a mais aparente que é um neutrófilo mais alto nivela e o linfócito muito baixo conta no anterior. As contagens de pilha branca diferenciais mostraram que todas as subpopulações do linfócito estiveram reduzidas, incluindo pilhas de NK, de B e de T as linhagens de CD4 e de CD8, e pilhas reguladoras de T (Treg).

Pilhas de T em COVID-19 severo

A estimulação com os antígenos SARS-CoV-2 principais identificou as pilhas de T específicas que visam este vírus. As respostas as mais altas estavam na subpopulação CD4 de célula T para o antígeno do N-terminal do ponto e a proteína viral VME1 da membrana, e cravam então o antígeno do C-terminal e a proteína do nucleocapsid NCAP. As pilhas de T CD8 eram menos freqüentes e reagidas na maior parte ao ponto-n e ao NCAP.

Umas contagens CD4 de célula T mais altas foram encontradas nos pacientes (ICU e convalescente) comparados aos controles, e as pilhas de T CD8 eram igualmente mais freqüentemente específico para o ponto-n ou TAMPÃO. Os pacientes recuperados que tiveram sintomas de uma mais baixa participação das vias respiratórias tiveram o dobro as freqüências das pilhas de T CD4 comparadas aos indivíduos sem eles.

As freqüências totais de pilhas de T CD4 específicas eram as mais altas em COVID-19 severo, mas as pilhas de T CD4 não específicas eram as mais baixas neste grupo. As pilhas de T CD8 específicas aumentaram nos pacientes em ambos os grupos, mas não nas pilhas não específicas. Uma outra diferença entre pilhas de T CD4 e CD8 estava no prazo. Os últimos mostraram uma queda como a duração desde o início do sintoma aumentado, mas não o anterior. Assim, total os pesquisadores concluíram que os pacientes com COVID-19 severo tiveram freqüências de célula T específicas altas.

Funcionalidade do Cytokine de pilhas de T em COVID-19 severo

A proporção de pilhas de T específicas produzindo todos os três cytokines IFNγ, IL-2, e TNFα era significativamente mais baixa nos pacientes com doença severa do que no grupo convalescente, quando pilhas produzindo dois, a saber, IL-2 e TNFα, era mais alta.

As pilhas de T Polyclonal e específicas tiveram perfis diferentes do cytokine, mas ambas igualmente mostraram diferenças nos grupos convalescentes e de ICU. As pilhas de T CD4 Polyclonal nos convalescents e nos controles mostraram uma expressão similar do cytokine.

Isto significa que na doença severa, a expressão do cytokine é restrita para pilhas de T específicas e polyclonal. Quando as pilhas de T CD4 específicas que expressam CTLA-4 foram medidas, eram mais altas em ICU do que em pacientes convalescentes. A tendência era similar para pilhas de T CD8 polyclonal, embora em menos pacientes.

Fenótipo de célula T em COVID-19 severo

CD4 e pilhas de T CD8 expressaram CTLA4 e PD1 a níveis mais altos em pacientes de ICU do que nos controles ou nos convalescents. As pilhas de T CD4 e CD8 recentemente proliferadas com expressão Ki67 eram mais altas em pacientes de ICU do que nos outros grupos.

Pilhas de T CD4 e anticorpos específicos

IgA específico e IgG eram positivos nos pacientes COVID-19 severos, e a níveis mais altos do que em pacientes convalescentes. No último grupo, 83% e 69% teve IgG e IgA detectáveis. Os anticorpos específicos foram correlacionados com as pilhas de T CD4 específicas, mas não com as pilhas de T CD8 específicas.

As pilhas de B estavam em geral mais baixo entre os pacientes COVID-19 severos, incluindo pilhas do naïve e de memória (aqueles que tinham comutado e aqueles que não tiveram). A contagem do plasmablast (pilhas de B CD38 comutadas) era mais alta, contudo, neste grupo. Assim, estas pilhas jogam um papel crucial na produção do anticorpo.

Implicações e sentidos futuros

A imunidade específica na doença severa é assim claramente diferente daquela nos convalescents. O estudo sugere que aquela as pilhas de T CD4 de medição específicas para o vírus possam conceder a diferenciação os pacientes de severamente e suavemente doentes assim como os aqueles que são contaminados contra o uninfected.

Em segundo lugar, sugere, os “pacientes com curso severo podem ter exigido a indução de uns níveis mais altos de imunidade específica devido a uma carga viral mais alta ou aos períodos prolongados de réplica viral activa.”

Isto podia ser devido à semeação do vírus no pulmão na doença severa, contra a limitação à via aérea superior na doença suave. O anterior pode ser promovido por uma carga viral alta no nariz e na garganta, junto com a idade, o diabetes, ou a obesidade de avanço, que promovem a aspiração de quantidades microscópicas do vírus. Isto pode ser porque os níveis inferiores anteriores das necessidades da imunidade específica. Preexistir cruz-reagindo anticorpos pode igualmente modular este.

Em terceiro lugar, uma mais baixa expressão de CTLA-4 pode correlacionar com o melhor controle viral, e a expressão mais alta com infecção persistente e mais severa. O espectro limitado do cytokine das pilhas de T específicas carrega para fora a hipótese da indução preliminar da imunidade. No reactivation, por outro lado, porque as pilhas deslocam para a expressão exclusiva de IFNγ, há uma perda de pilhas multifuncionais. Isto não concorda com a exaustão de pilhas de T, apesar de diversas características comuns, devido à resposta de célula T forte vista com potencial proliferative alto.

Em lugar de, pode ser, os pesquisadores sugere, “mecanismo fisiológico da contracção à imunidade específica do downregulate após sua indução forte e compensar o immunopathology excessivo no pulmão.”

Finalmente, o plasmablast e os níveis altos do anticorpo podem correlacionar à capacidade da neutralização e ao afastamento viral.

Contudo, o papel conclui, “mais os estudos devem endereçar se os anticorpos podem igualmente contribuir o realce dependendo dos anticorpos da entrada viral no Fc-receptor que expressa pilhas tais como os macrófagos que conduzem desse modo a ferimento aumentado da inflamação e de pulmão.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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