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Uma vacina COVID-19 sarampo-baseada nova

Em apenas sobre seis meses, a pandemia COVID-19 em curso causou sobre 572.000 mortes de 13 milhão casos o mundo sobre. Apesar do esforço de pesquisa maciço, os cientistas devem vir ainda acima com um candidato vacinal viável.

Agora, um estudo novo pelos pesquisadores do instituto de Paul Ehrlich de Alemanha e publicados no bioRxiv* do server da pré-impressão descreve em julho de 2020 uma vacina potencial baseada na vacina do sarampo, que induz uma resposta do anticorpo e a imunidade celular contra o vírus. Isto igualmente protege contra o vírus de sarampo. Esta podia ser uma arma significativa na luta contra estas duas ameaças.

O estudo: MeV Proteína-Expressando de recombinação de S

Os focos actuais do estudo no uso do vírus de sarampo de recombinação (MeV) como uma plataforma útil em que montar esforços da vacina do vector. Isto foi usado primeiramente no SARS e as epidemias de MERS de 2002 e 2012, respectivamente, e a vacina foram pretendidas induzir a imunidade contra ambos. As vacinas do vector que contêm o MeV de recombinação assim como a proteína do ponto do wildtype (s) do vírus do SARS induziram titers altos de anticorpos de neutralização, assim como pilhas de T produzindo IFN-γ. Nos animais imunizados que foram expor então ao vírus, o titer do vírus foi perto sobre cem vezes. As respostas similares ocorrido em MERS. Assim, esta plataforma foi usada pela aliança para a iniciativa epidémica da prontidão (CEPI) como um trampolim para a revelação anti-SARS-CoV-2 vacinal.

A MERS-vacina MeV-baseada usou a proteína de MERS-CoV S para induzir as respostas imunes fortes, humoral e comunicadas pelas células. Em conseqüência, e porque o vírus actual igualmente induz os anticorpos de neutralização dirigidos contra a proteína de S, os pesquisadores introduziram o gene que codifica a proteína de SARS-CoV-2 S em duas porções distintas do genoma do MeV, para alterar a expressão do antígeno.

SARS-CoV-2, o coronavirus que causa COVID-19, pontos de superfície das mostras da ilustração 3D da glicoproteína S do vírus (vermelho), Hemagglutinin-pectase (luz - azul), M-proteína (luz - verde), E-proteína (azul). Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock
SARS-CoV-2, o coronavirus que causa COVID-19, pontos de superfície das mostras da ilustração 3D da glicoproteína S do vírus (vermelho), Hemagglutinin-pectase (luz - azul), M-proteína (luz - verde), E-proteína (azul). Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock

Réplica e amplificação virais bem sucedidas

Os pesquisadores podiam confirmar que MeV de recombinação sobrevivido e replicated com a amplificação estável que está sendo observada em 10 ou mais passagens. A estabilidade dos genomas virais foi confirmada arranjando em seqüência em seu ponto. Uma das tensões de recombinação teve uma expressão ligeira mais baixa da proteína de S, quando a outro teve uma expressão viral total mais baixa da proteína.

A incorporação da proteína de S causou uma gota de cem vezes no titer viral máximo, mas uma actividade aumentada da fusão, quatro vezes mais de que da pilha do controle. Quando os investigador examinaram a causa desta actividade hyperfusogenic, isto é, se a proteína de SARS-CoV-2 S causava a fusão aumentada da membrana, a proteína foi expressada em outras pilhas, e esta mostrou que era certamente responsável para induzir a fusão da pilha-à-pilha.

Ou seja a capacidade do MeV que codifica o gene SARS-CoV-2 induz a fusão aumentada expressando um formulário fusogenic da proteína de S do SARS-CoV-2, que indica que as pilhas contaminadas pelo candidato vacinal expressam uma proteína funcional de S que seja dobrada correctamente. Entre os dois candidatos, esse com a proteína de S na posição de H foi escolhido como ele teve uns níveis ligeira mais baixos da expressão da proteína de S mas uma réplica viral mais alta.

Teste para anticorpos de neutralização

O candidato vacinal foi testado em modelos projetados dos ratos, através da injecção intraperitoneal no dia 0 e no dia 28. Em uma cargo-imunização de 21 dias, o soro foi analisado para anticorpos totais de IgG contra os antígenos do volume do MeV ou especificamente contra a proteína de S.

Os pesquisadores encontraram que os ratos vacinados com a vacina de recombinação tiveram anticorpos de IgG visar a proteína de S, mas somente depois a imunização. Os ratos imunizados com o media (controle trocista), ou o MeV não mostraram estes anticorpos tampouco. Os soros finais de ratos imunizados, independentemente do tipo de MeV usado, mostraram IgG que liga aos antígenos do volume do MeV. Assim, pelo menos uma imunização sucedeu, mostrando a vacina para ser imunogenética. O uso da proteína de S para a imunização (controle positivo) induziu um anti-s IgG mais alto do que a vacina de recombinação.

A resposta de neutralização do anticorpo ao vírus de sarampo era positiva na maioria dos ratos imunizados, incluindo aqueles que recebem a vacina de recombinação e o vírus do controle (MeV sem a proteína de SARS-CoV-2 S), mas havia umas diferenças individuais. Um rato fora daqueles que recebem a vacina decontenção do MeV teve uma reacção fraca inicial e outra uma reacção adversa. Estes poderiam ser devido às edições técnicas, porque encontrar era muito incomum.

Todos os animais, contudo, desenvolveram anticorpos de neutralização ao MeV após duas doses de imunização, com uma elevação triplo no titer após a segunda dose. Os anticorpos de neutralização à proteína de SARS-CoV-2 S estaram presente após duas doses da vacina, e alcançaram um titer comparável àquele do soro reconvalescent humano, mas somente ao meio dos seis ratos. Os ratos que receberam a proteína de recombinação de S apenas não mostraram nenhuma actividade de neutralização do anticorpo, que pode significar os níveis elevados de anticorpos de IgG encontrados neles ligamento a outros resumos de S ou ter uma mais baixa afinidade obrigatória do que aqueles induzidos pela vacina de recombinação do MeV S.

Assim, o MeV que expressa SARS-CoV-2-S proteína-induziu a actividade de neutralização intensa do anticorpo contra o MeV e o SARS-CoV-2. Isto ocorreu mesmo que o tipo mim receptor da interferona fosse batido para fora no modelo do rato usado para permitir a propagação do MeV. Apesar desta resposta imune parcialmente danificada, o MeV era uma plataforma muito imunogenética.

Em segundo lugar, os investigador indicam que a neutralização 100% do micróbio patogénico não é um ensaio sensível para a capacidade da neutralização. De facto, dizem, “apenas VNT detectável já indica a actividade de neutralização considerável.”

Em terceiro lugar, sugerem que “estes dados sugiram que as anti-s respostas do anticorpo se amadureçam após a vacinação repetida, mas por outro lado que um regime da vacinação do um-tiro já induzirá respostas imunes de célula T da memória especialmente funcional.”

Resposta imune celular forte

A imunidade celular foi estimulada igualmente, nos animais que receberam a vacina acima e a vacina vazia do MeV e mesmo naquelas que receberam somente a proteína de S. Isto mostra que este antígeno tem um efeito stimulatory forte na imunidade celular.

Entre as pilhas CD8 estimuladas, sobre a metade expressada dois cytokines, e 13% expressou três, a saber, TNF-α, IL-2, e IFN-γ. As pilhas de T CD4 reactivas eram muito mais baixas na freqüência, mas as porcentagens mais ou menos idênticas de pilhas multifuncionais foram observadas neste compartimento também.

Assim, o estudo mostra, vacinação com esta vacina de recombinação do MeV “induz não somente IFN-γ, TNF-α ou IL-2 expressando as pilhas de T dirigidas contra SARS-CoV-2 e MeV, mas igualmente uma fracção significativa das pilhas de T citotóxicos multifuncionais específicas para as pilhas de SARS-CoV-2 S e de T de CD4+ específicas para antígenos do MeV.” Ou seja induz “uma resposta imune larga e robusta de SARS-CoV-2-specific.”

Indução da imunidade de célula T

Restimulation com o antígeno de S mostrou que os linfócitos citotóxicos de T (CTLs) mostraram uma resposta proliferative, que fosse importante em pilhas vírus-contaminadas esclarecimento. As pilhas de ajudante de CD4 T igualmente mostraram a proliferação. Isto indica um efeito específico em pilhas de T citotóxicos da memória depois da vacinação. O CD8 estimulado CTLs positivo pode lyse as pilhas que apresentam o antígeno de S do SARS-CoV-2, mostrando uma resposta específica. Assim, a vacina “induz inteiramente - CD8+ antígeno-específico funcional CTLs.”

Polarização para respostas da pilha de ajudante de T

Os resultados mostraram uma polarização da pilha de ajudante de T observada, reduzindo o potencial para efeitos imunes prejudiciais. Isto inclui o risco de realce dependendo dos anticorpos (ADE) e de doença respiratória aumentada (ERD) que ocorre quando a resposta imune é enviesada para uma resposta Th2. Os anticorpos IgG1 e IgG2 são marcadores para as respostas Th2 e Th1, respectivamente.

Candidato altamente prometedor para experimentações mais adicionais

No estudo actual, a vacina do S-assistente conduziu aos níveis elevados dos anticorpos IgG1 específicos mas aos baixos níveis dos anticorpos IgG2, mas a vacina do candidato do MeV produziu um decuplamente de mais alto nível de IgG2, com uma redução de cem vezes em IgG1. Isto indica “um Th-1 favorável de viés nos animais imunizados com o candidato vacinal MeV-derivado.”

Muitas vantagens deste candidato vacinal bivalente fazem-lhe desejável para o estudo futuro. Sua capacidade para proteger contra o sarampo aumenta também seu potencial para a incorporação nas programações rotineiras da vacinação, que protegeriam crianças e talvez impedem seu espalhamento do vírus a outros grupos mais vulneráveis.

Em segundo lugar, o processo para a produção vacinal do sarampo é já no lugar, permitindo a produção em grande escala da vacina de recombinação caso necessário, sem usurpar na produção de outras vacinas rotineiras.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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