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Una nueva vacuna sarampión-basada COVID-19

En apenas durante seis meses, el pandémico en curso COVID-19 ha causado sobre 572.000 muertes a partir de 13 millones de casos el mundo encima. A pesar del esfuerzo de investigación masivo, los científicos deben todavía subir con un candidato vaccíneo viable.

Ahora, un nuevo estudio de los investigadores del instituto de Paul Ehrlich de Alemania y publicados en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar describe en julio de 2020 una vacuna potencial basada en la vacuna del sarampión, que saca una reacción del anticuerpo e inmunidad celular contra el virus. Esto también protege contra el virus de sarampión. Esto podía ser un arma importante en el combate contra estas dos amenazas.

El estudio: MeV de Proteína-Expresión recombinante de S

Los focos actuales del estudio en el uso del virus de sarampión recombinante (MeV) como plataforma útil en la cual de montar esfuerzos de la vacuna del vector. Esto primero fue utilizada en el SARS y las epidemias de MERS de 2002 y 2012, respectivamente, y la vacuna fueron pensadas para sacar inmunidad contra ambos. Las vacunas del vector que contenían MeV recombinante así como la proteína del pico del wildtype (s) del virus del SARS sacaron altos títulos de anticuerpos de neutralización, así como las células de T produciendo IFN-γ. En los animales inmunizados que entonces fueron expuestos al virus, el título del virus fue reducido cerca durante cientos veces. Las reacciones similares ocurrieron en MERS. Así, esta plataforma ha sido utilizada por la coalición para la iniciativa epidémica del estado de preparación (CEPI) como trampolín para el revelado vaccíneo anti-SARS-CoV-2.

La MERS-vacuna MeV-basada utilizó la proteína de MERS-CoV S para inducir las inmunorespuestas fuertes, humorales y transmitidas por células. Como consecuencia, y porque el virus actual también saca los anticuerpos de neutralización dirigidos contra la proteína de S, los investigadores insertaron el gen que codifica la proteína de SARS-CoV-2 S en dos porciones distintas del genoma del MeV, para alterar la expresión del antígeno.

SARS-CoV-2, el coronavirus que causa COVID-19, ejemplo 3D muestra los picos superficiales de la glicoproteína S (rojo), Hemagglutinin-esterasa (azul clara), M-proteína (verde clara), E-proteína del virus (azul). Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock
SARS-CoV-2, el coronavirus que causa COVID-19, ejemplo 3D muestra los picos superficiales de la glicoproteína S (rojo), Hemagglutinin-esterasa (azul clara), M-proteína (verde clara), E-proteína del virus (azul). Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock

Réplica y amplificación virales acertadas

Los investigadores podían confirmar que MeV recombinante sobrevivido y replegado con la amplificación estable que era observada en 10 o más pasajes. La estabilidad de los genomas virales fue confirmada ordenando en su punto. Una de las deformaciones recombinantes tenía una expresión ligeramente más inferior de la proteína de S, mientras que la otra tenía una expresión viral total más inferior de la proteína.

La incorporación de la proteína de S causó una caída de cien veces en título viral máximo, pero una actividad creciente de la fusión, cuádruple el de la célula del mando. Cuando los investigadores examinaron la causa de esta actividad hyperfusogenic, es decir, si la proteína de SARS-CoV-2 S causaba la fusión creciente de la membrana, la proteína fue expresada en otras células, y ésta mostró que era de hecho responsable de inducir la fusión de la célula-a-célula.

Es decir la capacidad del MeV que codifica el gen SARS-CoV-2 induce la fusión creciente expresando una forma fusogenic de la proteína de S del SARS-CoV-2, que indica que las células infectadas por el candidato vaccíneo expresan una proteína funcional de S que fue doblada correctamente. Entre los dos candidatos, eligieron el que está con la proteína de S en la posición de H como él tenía niveles ligeramente más inferiores de la expresión de la proteína de S pero réplica viral más alta.

Prueba para los anticuerpos de neutralización

Probaron al candidato vaccíneo en modelos dirigidos de los ratones, vía la inyección intraperitoneal el día 0 y el día 28. En la poste-inmunización de 21 días, el suero era analizado para los anticuerpos totales de IgG contra los antígenos del bulto del MeV o específicamente contra la proteína de S.

Los investigadores encontraron que los ratones vacunados con la vacuna recombinante tenían anticuerpos de IgG el apuntar de la proteína de S, pero sólo después de la inmunización. Los ratones inmunizados con el ambiente (mando falso), o el MeV no mostraron estos anticuerpos tampoco. Los sueros finales de ratones inmunizados, con independencia del tipo de MeV usado, mostraron IgG que ataba a los antígenos del bulto del MeV. Así, por lo menos una inmunización tuvo éxito, mostrando la vacuna para ser inmunogenética. El uso de la proteína de S para la inmunización (mando positivo) sacó un IgG anti-s más alto que la vacuna recombinante.

La reacción de neutralización del anticuerpo al virus de sarampión era positiva en la mayor parte de los ratones inmunizados, incluyendo ésos que recibían la vacuna recombinante y el virus del mando (MeV sin la proteína de SARS-CoV-2 S), pero había diferencias individuales. Un ratón fuera de ésos que recibían la vacuna del MeV S-que contenía tenía una reacción débil inicial y otra una reacción adversa. Éstos podrían ser debido a las entregas técnicas, pues el encontrar era muy inusual.

Todos los animales, sin embargo, desarrollaron los anticuerpos de neutralización al MeV después de dos dosis de inmunización, con una subida triple del título después de la segunda dosis. Los anticuerpos de neutralización a la proteína de SARS-CoV-2 S estaban presentes después de dos dosis de vacuna, y alcanzaron un título comparable a ése del suero reconvalescent humano, pero solamente por la mitad de los seis ratones. Los ratones que recibieron la proteína recombinante de S solamente no mostraron ninguna actividad de neutralización del anticuerpo, que puede significar los niveles de los anticuerpos de IgG encontrados en ellos lazo a otros epitopos de S o tener afinidad obligatoria más inferior que ésos inducidos por la vacuna recombinante del MeV S.

Así, el MeV que expresaba SARS-CoV-2-S proteína-indujo actividad de neutralización intensa del anticuerpo contra MeV y SARS-CoV-2. Esto ocurrió aunque el tipo receptor del interferón de I fue eliminado en el modelo del ratón usado para permitir la propagación del MeV. A pesar de esta inmunorespuesta parcialmente empeorada, el MeV era una plataforma muy inmunogenética.

En segundo lugar, los investigadores señalan que la neutralización 100% el patógeno no es un análisis sensible para la capacidad de la neutralización. De hecho, dicen, “apenas VNT perceptible indica ya considerable actividad de neutralización.”

En tercer lugar, sugieren que “estos datos sugieran que las reacciones antis-s del anticuerpo se maduren después de la vacunación relanzada, pero por otra parte que un régimen de una sola vez de la vacunación inducirá ya especialmente inmunorespuestas del linfocito T funcional de la memoria.”

Inmunorespuesta celular fuerte

La inmunidad celular también fue estimulada, en los animales que recibieron la vacuna antedicha y la vacuna vacía del MeV e incluso en las que recibieron solamente la proteína de S. Esto muestra que este antígeno tiene un efecto estimulante fuerte sobre inmunidad celular.

Entre las células estimuladas CD8, sobre la mitad expresada dos cytokines, y el 13% expresó tres, a saber, TNF-α, IL-2, e IFN-γ. Las células de T reactivas CD4 eran mucho más inferiores en frecuencia, pero los porcentajes casi iguales de células multifuncionales fueron observados en esta división también.

Así, el estudio muestra, vacunación con esta vacuna recombinante del MeV “induce no sólo IFN-γ, TNF-α o IL-2 expresando las células de T dirigidas contra SARS-CoV-2 y MeV, pero también una parte significativa de células de T citotóxicas multifuncionales específicas para las células de SARS-CoV-2 S y de T de CD4+ específicas para los antígenos del MeV.” Es decir saca “una inmunorespuesta amplia y robusta de SARS-CoV-2-specific.”

Inducción de la inmunidad del linfocito T

Restimulation con el antígeno de S mostró que los linfocitos citotóxicos de T (CTLs) mostraron una reacción proliferativa, que es importante en células virus-infectadas claro. Las células de ayudante de CD4 T también mostraron la proliferación. Esto indica un efecto específico sobre las células de T citotóxicas de la memoria después de la vacunación. El CD8 estimulado CTLs positivo puede lyse las células que presentan el antígeno de S del SARS-CoV-2, mostrando una reacción específica. Así, la vacuna “induce completo - CD8+ antígeno-específico funcional CTLs.”

Polarización negativa hacia reacciones de la célula de ayudante de T

Los resultados mostraron una polarización negativa de la célula de ayudante de T observada, reduciendo el potencial para los efectos inmunes dañinos. Esto incluye el riesgo de aumento con dependencia de los anticuerpos (ADE) y de enfermedad respiratoria aumentada (ERD) que ocurra cuando la inmunorespuesta se sesga hacia una reacción Th2. Los anticuerpos IgG1 e IgG2 son marcadores para las reacciones Th2 y Th1, respectivamente.

Candidato altamente prometedor a otras juicios

En el estudio actual, la vacuna del S-coadyuvante dio lugar a niveles de los anticuerpos específicos IgG1 pero a niveles bajos de los anticuerpos IgG2, pero la vacuna del candidato del MeV produjo un de alto nivel décuplo de IgG2, con una reducción de cien veces en IgG1. Esto indica un “Th-1 favorable en diagonal en los animales inmunizados con el candidato vaccíneo MeV-derivado.”

Las muchas ventajas de este candidato vaccíneo bivalente le hacen deseable para el estudio futuro. Su capacidad de proteger contra el sarampión también aumenta su potencial para la incorporación en los horarios rutinarios de la vacunación, que protegerían a niños y quizás previenen su extender el virus a otros grupos más vulnerables.

En segundo lugar, el proceso para la producción vaccínea del sarampión es ya en el lugar, habilitando la producción en grande de la vacuna recombinante en caso de necesidad, sin afectar a la producción de otras vacunas rutinarias.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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