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Éditer d'ARN peut réparer la cause sous-jacente du syndrome de Rett dans le modèle de souris

Une erreur génomique qui entraîne le syndrome de Rett, un trouble neurologique perpétuel sérieux, peut être rectifiée dans les cerveaux des souris en récrivant les directives génétiques transportées par l'ARN.

La recherche neuve, le 14 juillet publié dans la cellule de tourillon enregistre, prouve qu'éditer d'ARN peut réparer la cause sous-jacente du syndrome de Rett dans un modèle de souris. La technologie a recodé assez d'ARN pour remettre la moitié de la protéine normale dans trois genres différents de neurones chez la souris de Rett.

Les résultats représentent une première étape prometteuse en employant l'ARN éditant pour traiter le syndrome de Rett, un trouble qui affecte environ 350.000 personnes mondiales. Les auteurs dans le laboratoire de neurologie de Gail Mandel à l'institut de Vollum à l'université de santé et de la Science de l'Orégon (OHSU) à Portland, attention, cependant, que beaucoup de travail se trouve en avant pour avancer le potentiel thérapeutique à la clinique.

« C'était une épreuve de principe » que la technique fonctionne dans le cerveau, dit l'auteur important John Sinnamon.

Les gens diagnostiqués avec le syndrome de Rett ont des mutations dans un gène MECP2 appelé. Le gène effectue une protéine qui est abondante en cellules du cerveau et règle l'activité de beaucoup d'autres gènes.

Les sympt40mes de la maladie habituellement apparaissent entre 12 et 18 mois d'âge et peuvent comprendre la perte de la parole et utilisation utile de main, difficultés respiratoires, déficits moteurs, grippages, et éditions gastro-intestinales et orthopédiques. Aucun remède n'existe, mais les études chez les souris proposent que remettant le fonctionnement sain de la protéine MeCP2 puisse spectaculaire renverser la condition.

Des centaines de différentes mutations dans le gène MECP2 ont été trouvées dans les gens avec le syndrome de Rett. Les directives pour la protéine qu'il effectue sont codés dans une combinaison unique de quatre génomiques « lettres » -- A, C, G et T. La cellule transcrit l'indicatif d'ADN en ARN et puis en protéine.

L'idée derrière la stratégie utilisée dans cette étude neuve est de produire une protéine MeCP2 saine en réparant ou « en éditant » l'erreur génétique dans l'ARN.

L'équipe a employé un modèle de souris MECP2 d'une mutation humaine dans laquelle une lettre unique est erronée, A où un G devrait être. Ils ont adapté l'ARN éditant la technique en concevant un guide pour identifier la partie mutée et pour changer A de nouveau au G. normal.

En 2017, Sinnamon, Mandel, et leurs collègues rapportés leur première réussite avec de l'ARN s'approchent, efficacement réparant l'ARN de mutant de souris de Rett dans des neurones se développants dans une assiette de laboratoire. Dans l'étude neuve, l'équipe examinée ces résultats. Ils ont posé trois questions : Est-il possible d'éditer l'ARN MeCP2 dans plusieurs différents types de neurones chez les souris adultes in vivo ? Si oui, quels types de neurones peuvent être édités ? La retouche remet-elle le fonctionnement de la protéine MeCP2 ?

Pour aborder ces questions, les chercheurs ont empaqueté l'ont introduit un guide d'ARN de la souris Mecp2 et enzyme humaine de retouche (le « editase ») dans un vecteur viral et directement dans le hippocampe, une structure cérébrale bien étudiée liée à apprendre et la mémoire.

L'editase injecté a réparé environ la moitié de l'ARN produit par le gène du mutant MeCP2 dans chacun de trois types de neurones situés dans différentes régions du hippocampe et, d'une manière primordiale, le fonctionnement de la protéine MeCP2 a été également réparé dans les neurones.

« Il est d'une manière encourageante que ce l'ARN éditant l'approche semble être efficace dans différents types de neurones dans le cerveau, » dit Mandel, l'auteur supérieur dont le laboratoire a frayé un chemin le concept de l'ARN éditant dans le syndrome de Rett. Un régime assimilé de réglage devrait être réalisable dans tout le cerveau, les chercheurs croient, si un vecteur peut être fourni diffusément dans tout le cerveau.

Dans le prochain ensemble d'expériences, nous administrerons le virus par sang, de sorte que le cerveau entier soit sujet à la retouche. Ceci nous permettra de surveiller s'il y a n'importe quelle amélioration des sympt40mes de Rett chez les souris. »

Gail Mandel, institut de Vollum à la santé de l'Orégon et à l'université de la Science (OHSU) à Portland

Comme stratégie pour remettre le fonctionnement normal de MECP2, l'ARN d'unique-base éditant l'approche d'échanger à l'extérieur A et G pourrait adresser environ 40% de toutes les mutations connues qui entraînent le syndrome de Rett, Sinnamon dit.

Les chercheurs rapportés que l'ARN des gènes autres que Mecp2 également a été par mégarde édités, connu comme hors circuit-objectif effectue. Il est inconnu ce qui, le cas échéant, effectuent le hors circuit-objectif éditent ont eu dans les souris. Le traitement expérimental a semblé n'entraîner aucun tort aux souris au cours de la période de temps d'étude.

Car l'ARN éditant l'approche progresse par des opérations expérimentales, des questions complémentaires devront être répondues. « Nous devons connaître l'ARN combien MECP2 nous doit réparer dans une cellule individuelle et en combien de cellules dans le système nerveux, » Mandel dit.

Son organisme de recherche et d'autres dans le domaine de retouche veulent également apprendre plus au sujet de la façon augmenter le rendement de retouche tout en diminuant des effets de hors circuit-objectif. « Il y a beaucoup de lumineux et les chercheurs déterminés travaillant sur ces problèmes, » il dit. « Mon espoir est cet article stimulera ces esprits créatifs encore autres. Nous essayons de tirer profit de ce qui se produit dans le domaine en temps réel et de s'appliquer les optimisations apparaissantes à Rett et à d'autres maladies neurologiques.

« L'étude est le premier cas de l'ARN éditant dans un modèle de souris d'une maladie neurologique, et pour cette raison un pas en avant considérable dans le potentiel de l'ARN éditant devenant un thérapeutique pour le syndrome de Rett, » dit Monica Coenraads, le directeur exécutif de la confiance de recherches de syndrome de Rett, qui a aidé des fonds l'étude. Les « stratégies qui éditent la mutation sont une voie élégante de traiter le problème. Ce progrès passionnant ne serait pas possible sans tous les défenseurs de RSRT et les familles affectées qui sont ainsi consacrées à augmenter finance pour nous. »

RSRT finance six approches génétiques pour remettre une protéine MeCP2 de fonctionnement dans les patients présentant la maladie entraînant des mutations. Au delà de l'ARN éditant, d'autres approches sont le remontage de gène, qui est le plus proche de la clinique, de la retouche de gène, de l'ARN transport-épissant, du remontage de protéine et de la remise en service du MeCP2 silencieux sur le X. inactif.

L'étude a été financée par la confiance de recherches de syndrome de Rett et les instituts de la santé nationaux. Mandel est un co-fondateur scientifique de thérapeutique de Vico, une compagnie biotechnologique travaillant sur des approches non virales pour éditer l'ARN dans le syndrome de Rett et d'autres conditions neurologiques.