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Modificare del RNA può riparare la causa fondamentale della sindrome di Rett nel modello del mouse

Un errore genomica che causa la sindrome di Rett, un disordine neurologico per tutta la vita serio, può essere corretto nei cervelli dei mouse riscrivendo le istruzioni genetiche portate dal RNA.

La nuova ricerca, pubblicata il 14 luglio nella cella del giornale riferisce, indica che modificare del RNA può riparare la causa fondamentale della sindrome di Rett in un modello del mouse. La tecnologia ha ricodificato abbastanza RNA per riparare la metà della proteina normale in tre generi differenti di neuroni nel mouse di Rett.

I risultati rappresentano un punto iniziale di promessa nel usando il RNA che modifica per trattare la sindrome di Rett, un disordine che pregiudica circa 350.000 persone universalmente. Gli autori nel laboratorio di neuroscienza di Gail Mandel all'istituto di Vollum all'università di salubrità e di scienza dell'Oregon (OHSU) a Portland, avvertenza, tuttavia, che molto lavoro si trova avanti per avanzare il potenziale terapeutico alla clinica.

“Questa era una prova del principio„ che la tecnica funziona nel cervello, dice l'autore principale John Sinnamon.

La gente diagnosticata con la sindrome di Rett ha mutazioni in un gene chiamato MECP2. Il gene fa una proteina che è abbondante in cellule cerebrali e gestisce l'attività di molti altri geni.

I sintomi di malattia solitamente compaiono fra 12 e 18 mesi dell'età e possono comprendere la perdita di discorso ed uso utile della mano, problemi respiratori, deficit del motore, attacchi ed emissioni gastrointestinali ed ortopediche. Nessuna maturazione esiste, ma gli studi in mouse suggeriscono che riparando la funzione sana della proteina MeCP2 può invertire drammaticamente la circostanza.

Le centinaia di mutazioni differenti nel gene MECP2 sono state trovate nella gente con la sindrome di Rett. Le istruzioni per la proteina che fa è codificata in una combinazione unica di quattro genomiche “lettere„ -- A, C, G e T. La cella trascrive il codice del DNA in RNA e poi in proteina.

L'idea dietro la strategia utilizzata in questo nuovo studio è di produrre una proteina sana MeCP2 riparando o “modificando„ l'errore genetico nel RNA.

Il gruppo ha usato un modello del mouse MECP2 di una mutazione umana in cui una singola lettera è sbagliata, A dove un G dovrebbe essere. Hanno adattato un RNA che modificano la tecnica progettando una guida per riconoscere la sezione mutata e per cambiare A di nuovo al G. normale.

Nel 2017, Sinnamon, Mandel ed i loro colleghi hanno riferito il loro primo successo con l'approccio del RNA, riparante efficientemente il RNA mutante del mouse di Rett in neuroni di sviluppo in un piatto del laboratorio. Nel nuovo studio, il gruppo ha spiegato questi risultati. Hanno fatto tre domande: È possibile modificare il RNA MeCP2 in vari tipi di neuroni in mouse adulti in vivo? In caso affermativo, che tipo di neuroni possono essere modificati? Modificare ripara la funzione della proteina MeCP2?

Per rivolgere queste domande, i ricercatori hanno imballato lo hanno presentato una guida del RNA del mouse Mecp2 ed enzima modificante umano (“il editase„) in un vettore virale e direttamente nell'ippocampo, in una struttura ben esaminata del cervello connessa con l'apprendimento e nella memoria.

Il editase iniettato ha riparato circa la metà del RNA prodotto dal gene del mutante MeCP2 in ciascuno di tre tipi di neuroni situati nelle regioni differenti dell'ippocampo e, d'importanza, la funzione della proteina MeCP2 è stata riparata ugualmente nei neuroni.

“È incoraggiante che questo RNA che modifica l'approccio sembra essere efficace nei tipi differenti di neuroni nel cervello,„ dice Mandel, l'autore senior di cui il laboratorio ha aperto la strada al concetto di RNA che modifica nella sindrome di Rett. Una simile tariffa della riparazione dovrebbe essere realizzabile in tutto il cervello, i ricercatori crede, se un vettore può essere consegnato diffuso in tutto il cervello.

Nella serie di esperimenti seguente, amministreremo il virus da sangue, di modo che l'intero cervello è conforme a modificare. Ciò permetterà che noi riflettiamo se ci sia del miglioramento dei sintomi di Rett nei mouse.„

Gail Mandel, istituto di Vollum a salubrità dell'Oregon ed all'università di scienza (OHSU) a Portland

Come strategia per riparare la funzione normale di MECP2, il RNA della unico base che modifica l'approccio di operazione swap fuori A e del G potrebbe indirizzare circa 40% di tutte le mutazioni conosciute che causano la sindrome di Rett, Sinnamon dice.

I ricercatori hanno riferito che il RNA dei geni all'infuori di Mecp2 egualmente è stato modificato involontariamente, conosciuto come effetti dell'fuori obiettivo. Non si sa che cosa, all'occorrenza, effettuano le modifiche dell'fuori obiettivo hanno avute nei mouse. Il trattamento sperimentale è sembrato non causare danno ai mouse durante il periodo di tempo di studio.

Poichè il RNA che modifica l'approccio progredisce con i punti sperimentali, le domande supplementari dovranno essere risposte a. “Dobbiamo conoscere quanto RNA MECP2 dobbiamo riparare in una cella determinata ed in quanto celle nel sistema nervoso,„ Mandel dice.

Il suo gruppo di ricerca ed altri nel campo modificante egualmente vogliono imparare più circa come aumentare modificare il risparmio di temi mentre diminuiscono gli effetti dell'fuori obiettivo. “C'è molto luminoso e ricercatori risoluti che lavorano a questi problemi,„ dice. “La mia speranza è questo documento stimolerà queste menti creative ancora ulteriori. Stiamo provando ad approfittare di che cosa sta accadendo nel campo in tempo reale ed ad applicare le ottimizzazioni emergenti a Rett e ad altre malattie neurologiche.

“Lo studio è il primo esempio di RNA che modifica in un modello del mouse di una malattia neurologica e quindi un considerevole passo avanti nel potenziale di RNA che modifica che si trasforma in un terapeutico per la sindrome di Rett,„ dice Monica Coenraads, direttore esecutivo della fiducia della ricerca di sindrome di Rett, che ha aiutato il fondo lo studio. “Le strategie che modificano la mutazione sono un modo elegante di affrontare il problema. Questo progresso emozionante non sarebbe possibile senza tutti i sostenitori di RSRT e le famiglie commoventi che così sono dedicate al sollevamento costituisce un fondo per noi.„

RSRT costituisce un fondo per sei approcci genetici per riparare una proteina di funzionamento MeCP2 in pazienti con la malattia che causa le mutazioni. Oltre RNA che modifica, altri approcci sono sostituzione del gene, che è il più vicino alla clinica, gene che modifica, l'trans-impionbatura del RNA, sostituzione della proteina e la riattivazione del MeCP2 silenzioso sul X. inattivo.

Lo studio è stato costituito un fondo per dalla fiducia della ricerca di sindrome di Rett e dagli istituti della sanità nazionali. Mandel è un co-fondatore scientifico di terapeutica di Vico, di una società di Biotech che lavorano agli approcci non virali al RNA di modifica nella sindrome di Rett e di altre circostanze neurologiche.