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A edição do RNA pode reparar a causa subjacente da síndrome de Rett no modelo do rato

Um erro genomic que cause a síndrome de Rett, uma desordem neurológica por toda a vida séria, pode ser corrigido nos cérebros dos ratos reescrevendo as instruções genéticas levadas pelo RNA.

A pesquisa nova, publicada o 14 de julho na pilha do jornal relata, mostra que a edição do RNA pode reparar a causa subjacente da síndrome de Rett em um modelo do rato. A tecnologia recoded bastante RNA para restaurar a metade da proteína normal em três tipos diferentes dos neurônios no rato de Rett.

Os resultados representam uma etapa adiantada de promessa em usar o RNA que edita para tratar a síndrome de Rett, uma desordem que afecte aproximadamente 350.000 indivíduos no mundo inteiro. Os autores no laboratório da neurociência de Gail Mandel no instituto de Vollum na universidade da saúde e da ciência de Oregon (OHSU) em Portland, cuidado, contudo, que muito trabalho se encontra adiante para avançar o potencial terapêutico à clínica.

“Esta era uma prova do princípio” que a técnica trabalhasse no cérebro, diz o autor principal John Sinnamon.

Os povos diagnosticados com síndrome de Rett têm mutações em um gene chamado MECP2. O gene faz uma proteína que seja abundante nos neurónios e controla a actividade de muitos outros genes.

Os sintomas da doença geralmente aparecem entre 12 e 18 meses da idade e podem incluir a perda de discurso e uso decidido da mão, problemas respiratórios, deficits do motor, apreensões, e edições gastrintestinais e ortopédicas. Nenhuma cura existe, mas os estudos nos ratos sugerem que restaurando a função saudável da proteína MeCP2 possa dramàtica inverter a circunstância.

As centenas de mutações diferentes no gene MECP2 foram encontradas nos povos com síndrome de Rett. As instruções para a proteína que faz é codificada em uma combinação original de quatro “letras genomic” -- A, C, G e T. A pilha transcreve o código do ADN no RNA e então na proteína.

A ideia atrás da estratégia usada neste estudo novo é produzir uma proteína MeCP2 saudável reparando ou “editando” o erro genético no RNA.

A equipe usou um modelo do rato MECP2 de uma mutação humana em que uma única letra é errada, um A onde um G deve estar. Adaptaram um RNA que editam a técnica projetando um guia reconhecer a secção transformada e mudar o A de volta ao G. normal.

Em 2017, Sinnamon, Mandel, e seus colegas relataram seu primeiro sucesso com a aproximação do RNA, reparando eficientemente o RNA do mutante do rato de Rett nos neurônios tornando-se em um prato do laboratório. No estudo novo, a equipe expandiu nestes resultados. Fizeram três perguntas: É possível editar in vivo o RNA MeCP2 em diversos tipos diferentes de neurônios em ratos adultos? Em caso afirmativo, que tipos de neurônios podem ser editados? Editar restaura a função da proteína MeCP2?

Para endereçar estas perguntas, os pesquisadores empacotaram introduziram-no um guia do RNA do rato Mecp2 e enzima de edição humana (o “editase”) em um vector viral e directamente no hipocampo, em uma estrutura bem examinada do cérebro associada com a aprendizagem e na memória.

O editase injetado reparou sobre a metade do RNA produzido pelo gene do mutante MeCP2 em cada um de três tipos de neurônios posicionados em regiões diferentes do hipocampo e, importante, a função da proteína MeCP2 foi reparada ingualmente nos neurônios.

“É encorajador que este RNA que edita a aproximação parece ser eficaz em tipos diferentes de neurônios no cérebro,” diz Mandel, autor superior cujo o laboratório abriu caminho o conceito do RNA que edita na síndrome de Rett. Uma taxa similar do reparo deve ser realizável durante todo o cérebro, os pesquisadores acredita, se um vector pode ser entregado difusamente durante todo o cérebro.

No grupo de experiências seguinte, nós administraremos o vírus pelo sangue, de modo que o cérebro inteiro seja sujeito à edição. Isto permitirá que nós monitorem se há alguma melhora de sintomas de Rett nos ratos.”

Gail Mandel, instituto de Vollum na saúde de Oregon e na universidade da ciência (OHSU) em Portland

Como uma estratégia para restaurar a função normal de MECP2, o RNA da único-base que edita a aproximação de trocar para fora A e G poderia endereçar aproximadamente 40% de todas as mutações conhecidas que causam a síndrome de Rett, Sinnamon diz.

Os pesquisadores relataram que o RNA dos genes diferentes de Mecp2 estêve editado igualmente inadvertidamente, sabido como efeitos do fora-alvo. É desconhecido o que, eventualmente, efectuam o fora-alvo editam tiveram nos ratos. O tratamento experimental pareceu não causar nenhum dano aos ratos durante o período de tempo do estudo.

Porque o RNA que edita a aproximação progride com as etapas experimentais, as perguntas adicionais deverão ser respondidas. “Nós precisamos de saber quanto RNA MECP2 nós precisamos de reparar em uma pilha individual e em quanto pilhas no sistema nervoso,” Mandel diz.

Seu grupo de investigação e outro no campo de edição igualmente querem aprender mais sobre como aumentar a edição da eficiência ao diminuir efeitos do fora-alvo. “Há muito brilhante e os investigador determinados que trabalham nestes problemas,” diz. “Minha esperança é este papel estimulará estas mentes criativas mesmo mais adicionais. Nós estamos tentando aproveitar-se do que está acontecendo no campo no tempo real e aplicar as optimizações emergentes a Rett e a outras doenças neurológicas.

“O estudo é o primeiro exemplo do RNA que edita em um modelo do rato de uma doença neurológica, e conseqüentemente uma etapa considerável para a frente no potencial do RNA que edita que transforma-se um terapêutico para a síndrome de Rett,” diz Monica Coenraads, o director executivo da confiança da pesquisa da síndrome de Rett, que ajudou o fundo o estudo. As “estratégias que editam a mutação são uma maneira elegante de endereçar o problema. Este progresso emocionante não seria possível sem os todos os suportes de RSRT e as famílias afetadas que são dedicadas assim ao levantamento financiam para nós.”

RSRT financia seis aproximações genéticas para restaurar uma proteína MeCP2 de funcionamento nos pacientes com a doença que causa mutações. Além do RNA que edita, outras aproximações são a substituição do gene, que é a mais próxima à clínica, gene que edita, transporte-emenda do RNA, substituição da proteína e reactivation do MeCP2 silencioso no X. inactivo.

O estudo foi financiado pela confiança da pesquisa da síndrome de Rett e pelos institutos de saúde nacionais. Mandel é um co-fundador científico da terapêutica de Vico, uma empresa de Biotech que trabalha em aproximações não-virais para editar o RNA na síndrome de Rett e em outras circunstâncias neurológicas.