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El corregir del ARN puede reparar la causa subyacente del síndrome de Rett en modelo del ratón

Un desvío genomic que causa el síndrome de Rett, un desorden neurológico de por vida serio, se puede corregir en los cerebros de ratones reescribiendo las instrucciones genéticas llevadas por el ARN.

La nueva investigación, publicada el 14 de julio en la célula del gorrón denuncia, muestra que el corregir del ARN puede reparar la causa subyacente del síndrome de Rett en un modelo del ratón. La tecnología recodificó suficiente ARN para restablecer la mitad de la proteína normal en tres diversas clases de neuronas en el ratón de Rett.

Los resultados representan un paso temprano prometedor al usar el ARN que corrige para tratar el síndrome de Rett, un desorden que afecte a cerca de 350.000 individuos por todo el mundo. Los autores en el laboratorio de la neurología de Gail Mandel en el instituto de Vollum en la universidad de la salud y de la ciencia de Oregon (OHSU) en Portland, cautela, sin embargo, que mucho trabajo miente delante para avance el potencial terapéutico a la clínica.

“Ésta era una prueba del principio” que la técnica trabaja en el cerebro, dice al autor importante Juan Sinnamon.

La gente diagnosticada con el síndrome de Rett tiene mutaciones en un gen llamado MECP2. El gen hace una proteína que sea abundante en neuronas y controla la actividad de muchos otros genes.

Los síntomas de la enfermedad aparecen entre 12 y 18 meses de la edad y pueden generalmente incluir la baja del discurso y uso útil de la mano, los problemas respiratorios, los déficits del motor, las capturas, y las cuestiones gastrointestinales y ortopédicas. Ninguna vulcanización existe, pero los estudios en ratones sugieren que restableciendo la función sana de la proteína MeCP2 pueda invertir dramáticamente la condición.

Los centenares de diversas mutaciones en el gen MECP2 se han encontrado en gente con el síndrome de Rett. Las instrucciones para la proteína que hace se cifra en una combinación única de cuatro “cartas genomic” -- A, C, G y T. La célula transcribe la clave de la DNA en el ARN y entonces en la proteína.

La idea detrás de la estrategia usada en este nuevo estudio es producir una proteína sana MeCP2 reparando o “corrigiendo” el desvío genético en el ARN.

Las personas utilizaron un modelo del ratón MECP2 de una mutación humana en la cual una única carta es incorrecta, una A donde un G debe estar. Adaptaron un ARN que corregían técnica diseñando una guía para reconocer la sección transformada y para cambiar la A de nuevo al G. normal.

En 2017, Sinnamon, Mandel, y sus colegas denunciaron su primer éxito con la aproximación del ARN, reparando eficientemente el ARN del mutante del ratón de Rett en neuronas que se convertían en un plato del laboratorio. En el nuevo estudio, las personas se desplegaron en estos resultados. Hicieron tres preguntas: ¿Es posible corregir el ARN MeCP2 en varios diversos tipos de neuronas en ratones adultos in vivo? ¿Si es así qué tipos de neuronas pueden ser corregidos? ¿El corregir restablece la función de la proteína MeCP2?

Para dirigir estas preguntas, los investigadores empaquetaron lo introdujeron una guía del ARN del ratón Mecp2 y enzima que corregía humana (el “editase”) en un vector viral y directamente en el hipocampo, una estructura bien estudiado del cerebro asociada al aprendizaje y memoria.

El editase inyectado reparó sobre la mitad del ARN producido por el gen del mutante MeCP2 en cada uno de tres tipos de neuronas situadas en diversas regiones del hipocampo y, importantemente, la función de la proteína MeCP2 fue reparada igualmente en las neuronas.

“Es encouraging que este ARN que corrige la aproximación parece ser eficaz en diversos tipos de neuronas en el cerebro,” dice Mandel, el autor mayor cuyo laboratorio ha promovido el concepto de ARN que corregía en el síndrome de Rett. Un régimen similar de la reparación debe ser realizable en el cerebro, los investigadores cree, si un vector se puede entregar difusamente en el cerebro.

En el equipo de experimentos siguiente, administraremos el virus por sangre, de modo que el cerebro entero esté conforme a corregir. Esto permitirá que vigilemos si haya algún mejoramiento de los síntomas de Rett en los ratones.”

Gail Mandel, instituto de Vollum en la salud y la universidad de la ciencia (OHSU) de Oregon en Portland

Como estrategia para restablecer la función normal de MECP2, el ARN de la único-base que corregía la aproximación de intercambiar fuera A y G podría dirigir el cerca de 40% de todas las mutaciones sabidas que causan el síndrome de Rett, Sinnamon dice.

Los investigadores denunciaron que el ARN de genes con excepción de Mecp2 también fue corregido inadvertidamente, conocido como efectos del lejos-objetivo. Es desconocido qué, eventualmente, efectúan el lejos-objetivo corrigen tenían en los ratones. El tratamiento experimental aparecía no causar ningún daño a los ratones durante el plazo del estudio.

Pues el ARN que corrige la aproximación progresa en pasos experimentales, las preguntas adicionales necesitarán ser contestadas. “Necesitamos saber cuánto ARN MECP2 necesitamos reparar en una célula individual y en cuánto células en el sistema nervioso,” Mandel dice.

Su grupo y otros de investigación en el campo que corrige también quieren aprender más sobre cómo aumentar corregir eficiencia mientras que disminuye efectos del lejos-objetivo. “Hay mucho brillante y los investigadores resueltos que trabajan en estos problemas,” ella dice. “Mi esperanza es este papel estimulará estas mentes creativas incluso más futuras. Estamos intentando aprovecharnos de qué está suceso en el campo en el tiempo real y aplicar las optimizaciones emergentes a Rett y a otras enfermedades neurológicas.

“El estudio es el primer ejemplo del ARN que corrige en un modelo del ratón de una enfermedad neurológica, y por lo tanto un considerable paso adelante en el potencial del ARN que corrige que hace un terapéutico para el síndrome de Rett,” dice a Mónica Coenraads, el director ejecutivo de la confianza de la investigación del síndrome de Rett, que ayudó al fondo el estudio. Las “estrategias que corrigen la mutación son una manera elegante de abordar el problema. Este progreso emocionante no sería posible sin todos los partidarios de RSRT y las familias afectadas que se dedican tan al aumento financian para nosotros.”

RSRT financia seis aproximaciones genéticas para restablecer una proteína de funcionamiento MeCP2 en pacientes con la enfermedad que causa mutaciones. Más allá del ARN que corrige, otras aproximaciones son el repuesto del gen, que está el más cercano a la clínica, gen que corrige, el transporte-empalmar del ARN, repuesto de la proteína y reactivación del MeCP2 silencioso en el X. inactivo.

El estudio fue financiado por la confianza de la investigación del síndrome de Rett y los institutos de la salud nacionales. Mandel es un cofundador científico de la terapéutica de Vico, compañía de Biotech que trabaja en aproximaciones no-virales para corregir el ARN en el síndrome de Rett y otras condiciones neurológicas.