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Os statins selectivos podem reduzir a entrada da pilha SARS-CoV-2 e inibir a infecção

O coronavirus actual 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), causando a pandemia de COVID-19, não encontrou seu fósforo por uma vacina ou um antiviral eficaz. Contudo, diversos factores de risco foram identificados, um de que é a obesidade. Os Statins são uma classe de drogas usadas frequentemente para controlar a elevação - níveis de colesterol na obesidade. Agora, um estudo publicado no medRxiv* do server da pré-impressão sugere em julho de 2020 que os statins não agravem o risco da infecção COVID-19 e possam ter um efeito benéfico pequeno em alguns casos.

Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito conceptual da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito conceptual da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Que são Statins?

Os Statins são prescritos o mais geralmente para reduzir níveis e inflamação de colesterol nos indivíduos com hypercholesterolemia, tipo - diabetes 2, e doença cardiovascular, incluindo a doença cardíaca e o curso isquêmicos. Compo um número surpreendente de prescrições em 26% de todos os americanos sobre a idade de 40 anos e em até 40% de todo o tipo alemão - 2 pacientes do diabetes. Assim, uma proporção considerável de uns adultos mais velhos toma-os.

Este mesmo grupo da população está no risco particular de contratar SARS-CoV-2, e de desenvolver a doença severa depois da exposição do vírus. A análise retrospectiva prévia sugeriu que os pacientes COVID-19 que estão na tarifa dos statins melhor clìnica do que outro.

Coronavirus novo SARS-CoV-2: Esta imagem do microscópio de elétron da exploração mostra SARS-CoV-2 (objetos redondos do ouro) que emerge da superfície das pilhas cultivadas no laboratório. Crédito: NIAID-RML

SARS-CoV-2 - Micrografia de elétron da transmissão de partículas do vírus SARS-CoV-2, isolada de um paciente. Imagem capturada e cor-aumentada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Trabalho dos Statins inibindo a actividade HMG-CoA da enzima, um componente crucial do caminho da biosíntese do colesterol. Os SARS-CoV são sabidos para depender pesadamente de sua membrana intacto, com microdomains colesterol-pesados, para ligar eficientemente ao receptor da pilha de anfitrião, a enzima deconversão 2 (ACE2).

SARS-CoV-2 igualmente usa o mesmo receptor, que conduziu à curiosidade a respeito do impacto possível destas drogas na entrada do vírus na pilha. O estudo actual apontou examinar o efeito dos statins no resultado de COVID-19 assim como determinar seu impacto na entrada e na réplica do vírus. Os pesquisadores aqui usaram culturas celulares e pseudotyped o vírus do stomatitis vesicular (VSV), expressando a proteína do ponto do SARS-CoV-2, para examinar como a infectividade do vírus diferiu após a exposição do statin.

Redução da entrada de Alphacoronavirus

Encontraram que o alphacoronavirus 229E (da baixa parogenicidade) mostrou uma redução moderado na infectividade no μM 5 da concentração do statin. O efeito o mais significativo era com Fluvastatin. Esta droga podia reduzir a infecção em uma maneira dependente da dose, e o IC50 era o μM 9,8. Em todas as doses testadas, Fluvastatin não produziu nenhuma evidência da toxicidade da pilha, com 80% ou mais das pilhas que permanecem viáveis.

Quando pretreated com o Fluvastatin no μM 10, a entrada do vírus foi reduzida cinco vezes mais, mas não das partículas virais que não podem ligar a ACE2. As drogas, o simvastatin, o atorvastatin, o lovastatin, o pravastatin, e o rosuvastatin mais freqüentemente usados igualmente causou reduções ligeiras mas insignificantas no ensaio 229E.

Redução da entrada de Betacoronavirus

O Chloroquine, contudo, obstruiu a infecção eficazmente com SARS-CoV-2 mas não com SARS-CoV, porque os últimos se submetem à segmentação da proteína do ponto na membrana de plasma um pouco do que nos endosomes. Quando a ciclodextrina foi adicionada para reduzir níveis de colesterol, a entrada SARS-CoV e SARS-CoV-2 foi reduzida mas não o pseudoparticle de VSV. Isto oferece uma explicação possível para o mecanismo da acção dos statins na entrada viral nas pilhas epiteliais respiratórias.

Quando Fluvastatin em uma dosagem de 10 μM foi usado para pretreat pilhas epiteliais respiratórias humanas antes das expr a uma tensão altamente patogénico de SARS-CoV-2, os cientistas observaram uma redução moderado em cópias virais do genoma. Assim, não há nenhum realce do risco da infecção COVID-19 nos pacientes em statins, como suspeitado mais cedo. Em lugar de, alguns statins podem poder reduzir in vitro a entrada viral e a infecção.

Estudo retrospectivo: Baixo HDL em pacientes mais idosos, mortalidade aumentada

Os pesquisadores igualmente realizaram uma análise retrospectiva de 65 pacientes COVID-19 severamente doentes na unidade de cuidados intensivos (ICU), com 3 cada no simvastatin e no atorvastatin. Oito deles tiveram baixos níveis de colesterol (HDL) da lipoproteína high-density abaixo de 20 mg/dL.

A idade mediana do macacão dos pacientes era 63 anos, mas dos oito com baixo HDL, 73 anos. A maioria eram masculinos. A duração mediana da estada de ICU era 12 e 16 dias, respectivamente. Sete dos oito baixos-HDL pacientes morreram, mas 14/57 dos pacientes restantes. Aqueles de uma coorte de idade comparável combinaram os resultados no baixo-HDL grupo.

Baixo HDL foi relatado nos pacientes COVID-19 críticos. Desde statins aumente níveis de HDL ao reduzir níveis de LDL, seu lipido que o efeito homeostático pode contribuir a seu efeito benéfico nesta infecção viral pandémica.

As implicações

Os pesquisadores especulam: “Porque os statins reduzem LDL e podem aumentar níveis de HDL, a modulação do statin da homeostase da lipoproteína do soro pode - na adição a immunomodulatory e outro contudo aos efeitos desconhecidos - contribuir às observações precedentes de efeitos benéficos dos statins nos pacientes.”

Notam que de acordo com o efeito benéfico dos statins na progressão de COVID-19 à doença severa, o estudo mostrado a inibição moderado de alfa e de beta-coronaviruses in vitro. Contudo, as concentrações de Fluvastatin usaram-se eram pelo menos um valor mais altas do que níveis do soro no paciente típico e muito mais do que aquela provavelmente a ser encontrada nas vias respiratórias.

Ou seja o efeito inibitório directo não pode ser observado nos pacientes. Além disso, os pseudoviruses usados no estudo actual não expressaram o protease SARS-CoV-2, que é essencial para a entrada viral.

Em lugar de, os statins podem fazer a resposta imune mais eficaz e assim reduzir a severidade da infecção. Os Statins foram observados para ter um efeito immunomodulatory em neutrófilo nos pacientes com pneumonia e outras infecções. Uma pesquisa mais adicional é necessário nos modelos animais encontrar como esta ocorre.

Um outro mecanismo sugerido é que a redução do colesterol da membrana impede interacções normais de ACE2-spike.

Totais, dizem, “os dados cumulativos deste e outros estudos argumentem fortemente que os indivíduos na terapia do statin podem continuar o regime do statin durante a pandemia SARS-CoV-2 actual.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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