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Une stratégie neuve pour combattre la résistance de demande de règlement dans la vascularisation choroïdienne

Une équipe de recherche internationale aboutie par l'université de Baylor du médicament et du méthodiste de Houston a découvert une stratégie qui peut potentiellement relever un défi majeur au traitement actuel pour la vascularisation choroïdienne (CNV), une forme agressive de dégénérescence maculaire liée à l'âge, la principale cause de la cécité irréversible dans les personnes âgées.

le facteur de croissance endothélial Anti-vasculaire (anti-VEGF) a révolutionné la demande de règlement pour CNV ; cependant, jusqu'à un quart de tous les patients soignés sont insensible à cette demande de règlement et environ un tiers des répondeurs deviennent résistant à lui après administration répétée au fil du temps.

Fonctionnant avec un modèle de souris ils se sont développés, les chercheurs ont trouvé que cela la combinaison de la protéine obligatoire de l'apolipoprotéine AI (AIBP) avec anti-VEGF surmonte l'anti-VEGF résistance et supprime effectivement CNV. Les découvertes ouvrent la possibilité de réduire l'anti-VEGF résistance dans les patients à l'avenir. L'étude apparaît dans la biologie de transmissions de tourillon.

L'adressage de la résistance à l'anti-VEGF demande de règlement a été provocant. Par exemple, développer des stratégies pour surmonter la résistance a été limité par une compréhension faible de son mécanisme et l'absence des modèles animaux adaptés.

Des thérapies combiné variées ont été explorées dans les tests cliniques. Par exemple, visant PDGF (Fovista) ou la voie d'angiopoietin. Cependant, aucune découverte principale n'a été rapportée. En fait, une combinaison d'essai de la phase III anti-VEGF et PDGF n'a pas expliqué l'efficacité améliorée. »

M. Yingbin Fu, auteur Co-correspondant, professeur agrégé et Sarah Campbell Blaffer a doté la présidence de l'ophthalmologie chez Baylor

Une approche neuve pour combattre l'anti-VEGF résistance

Fu a joint des forces avec M. Longhou Fang, professeur agrégé des sciences cardiovasculaires au coeur de DeBakey de méthodiste de Houston et à l'auteur vasculaire de centre et de Co-correspondance de ce travail.

L'inspiration pour leur étude est venue des anciens travaux proposant que les macrophages puissent jouer un rôle dans l'anti-VEGF résistance et que l'accumulation accrue de cholestérol dans les macrophages peut introduire CNV. Une telle accumulation de cholestérol également a été associée à la formation des vaisseaux sanguins neufs anormaux envahissant la rétine. Ces récipients coulent, qui introduit l'inflammation et les dégâts rapides de photorécepteur (lumière-trouvant des cellules).

De plus, Fu, crochet et leurs collègues, ainsi que d'autres chercheurs, ont eu qu'AIBP introduit le démontage du cholestérol des cellules endothéliales et des macrophages, les deux types rapportés de cellules qui sont impliqués dans le développement de CNV.

« Ensemble, ces observations ont proposé la possibilité qu'AIBP pourrait aider l'anti-VEGF résistance surmontée et effectivement supprimer CNV, » Fu ont dit.

Développer un modèle animal pour évaluer l'approche neuve pour surmonter l'anti-VEGF résistance

Pour évaluer leur hypothèse, les chercheurs ont développé un modèle d'anti-VEGF résistance en combinant l'âge avancé avec la distribution de laser chez les souris. Pendant qu'ils devenaient plus âgés, les souris montrées ont augmenté la résistance à l'anti-VEGF demande de règlement qui a marqué avec l'accumulation intracellulaire accrue de cholestérol dans les macrophages.

Les chercheurs ont vérifié l'effet d'AIBP et l'anti-VEGF dans la progression de la maladie dans ce modèle de souris.

Chez les jeunes souris qui étaient d'environ huit semaines de, AIBP et anti-VEGF étaient également efficaces dans la progression de la maladie de réglage. Chez les souris intermédiaires d'âge, qui étaient environ huit mois ou l'équivalent des gens d'une cinquantaine d'années, les macrophages montrés ont augmenté l'accumulation de cholestérol. Dans ce groupe, l'anti-VEGF demande de règlement était moins efficace en comparaison avec de plus jeunes souris, mais la demande de règlement d'AIBP était en tant qu'affectif réglant la maladie.

Le groupe le plus ancien de souris, qui était environ 18 mois ou l'équivalent des gens supérieurs, a montré l'accumulation la plus riche en cholestérol à l'intérieur des macrophages et était résistant à l'anti-VEGF demande de règlement. Intéressant, seul AIBP également n'a pas empêché CNV, mais la combinaison d'AIBP avec anti-VEGF a surmonté l'anti-VEGF résistance et a robuste supprimé CNV induit par laser par 47 pour cent.

Cette étude également a augmenté notre compréhension résistance fondamentale de mécanisme de l'anti-VEG. Les chercheurs fournissent la preuve irréfutable que l'accumulation de cholestérol dans de vieux macrophages joue un rôle central dans l'anti-VEGF résistance parce que les vieilles souris sont devenues sensibles à l'anti-VEGF demande de règlement quand des macrophages ont été chimiquement épuisés. Fu, crochet et collègues proposent que le bienfait d'AIBP soit vraisemblablement dû à sa capacité d'améliorer l'enlèvement de cholestérol des macrophages et de son fonctionnement anti-inflammatoire.

Implications cliniques

« Nos découvertes nous encouragent à vérifier la thérapie combiné d'AIBP et anti-VEGF dans les tests cliniques pour déterminer si elle peut aider des patients dans la condition, » Fu a dit. « Le numéro de projet des gens avec la dégénérescence maculaire liée à l'âge est 196 millions de l'en 2020 et 288 millions en 2040. Il y a intérêt grand pour des traitements nouveaux pour cette condition dévastatrice. »

M. co-auteur James Handa, responsable de la Division de rétine à l'institut d'oeil de Wilmer, École de Médecine de Johns Hopkins a dit, la « dégénérescence maculaire liée à l'âge a les facteurs multiples qui contribuent à son développement ; pour cette raison, les futures demandes de règlement qui visent des multiples voies, telles que ce que nous décrivons ici, peuvent mener à des résultats plus efficaces. »

« En tant que scientifique cardiovasculaire, ma recherche est centrée sur le métabolisme de cholestérol et l'angiogenèse, la formation des vaisseaux sanguins neufs. Mon équipe avait collaboré avec M. Fu pendant plusieurs années en développant AIBP comme demande de règlement potentielle pour la dégénérescence maculaire liée à l'âge, » Fang a dit. « Nos études prouvent qu'AIBP peut être un traitement prometteur pour la demande de règlement de CNV. Comparé au l'anti-VEGF traitement normal, AIBP vise des causes multiples de dégénérescence maculaire liée à l'âge en rectifiant les profils défavorables liés au vieillissement. La découverte que la thérapie combiné peut surmonter l'anti-VEGF résistance montre le pouvoir de la recherche multidisciplinaire. »

Source:
Journal reference:

Zhu, L., et al. (2020) Combination of apolipoprotein-A-I/apolipoprotein-A-I binding protein and anti-VEGF treatment overcomes anti-VEGF resistance in choroidal neovascularization in mice. Communications Biology. doi.org/10.1038/s42003-020-1113-z.