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Una nuova strategia per combattere resistenza di trattamento in neovascularization coroidico

Un gruppo internazionale dei ricercatori piombo dall'istituto universitario di Baylor di medicina e di Houston metodiste ha scoperto una strategia che può potenzialmente indirizzare una sfida importante al trattamento corrente per il neovascularization coroidico (CNV), un modulo aggressivo di degenerazione maculare senile relativa all'età, la causa principale di cecità irreversibile negli anziani.

il fattore di crescita endoteliale Anti-vascolare (anti--VEGF) ha rivoluzionato il trattamento per CNV; tuttavia, fino a un quarto di tutti i pazienti curati è insensibile a questo trattamento e circa un terzo dei radar-risponditore diventa col passare del tempo resistente a dopo amministrazione ripetuta.

Lavorando con un modello del mouse si sono sviluppati, i ricercatori hanno trovato che quello combinare la proteina obbligatoria di A-I del apolipoprotein (AIBP) con anti--VEGF sormonta la resistenza anti--VEGF e efficacemente sopprime CNV. I risultati aprono la possibilità di diminuzione della resistenza anti--VEGF in pazienti in futuro. Lo studio compare nella biologia di comunicazioni del giornale.

L'indirizzo della resistenza al trattamento anti--VEGF è stato provocatorio. Per esempio, sviluppare le strategie per sormontare la resistenza è stato limitato da una comprensione difficile del suo meccanismo e dall'assenza di modelli animali adatti.

Le varie terapie di combinazione sono state esplorate nei test clinici. Per esempio, mirando a PDGF (Fovista) o alla via di angiopoietin. Tuttavia, nessun'innovazione principale è stata riferita. Infatti, una combinazione di prova di fase III anti--VEGF e PDGF non è riuscito a dimostrare l'efficacia migliore.„

Il Dott. Yingbin Fu, autore co-corrispondente, professore associato e Sara Campbell Blaffer ha dotato la presidenza dell'oftalmologia a Baylor

Un nuovo approccio per combattere resistenza anti--VEGF

Fu ha unito le forze con il Dott. Longhou Fang, professore associato delle scienze cardiovascolari al cuore metodista di Houston DeBakey ed all'autore vascolare di co-corrispondenza e del centro di questo lavoro.

L'inspirazione per il loro studio è venuto da lavoro precedente che suggerisce che i macrofagi potessero svolgere un ruolo nella resistenza anti--VEGF e che la capitalizzazione aumentata del colesterolo in macrofagi può promuovere CNV. Tale capitalizzazione del colesterolo egualmente è stata associata con la formazione di nuovi vasi sanguigni anormali che invadono la retina. Queste imbarcazioni colano, che promuove il danno del fotoricettore della rapida e di infiammazione (che individua le celle).

Inoltre, Fu, la zanna ed i loro colleghi come pure altri ricercatori, avevano riferito che AIBP promuove la rimozione di colesterolo dalle celle endoteliali e dai macrofagi, due tipi delle cellule che sono compresi nello sviluppo di CNV.

“Insieme, queste osservazioni hanno suggerito la possibilità che AIBP potrebbe aiutare la resistenza anti--VEGF sormontata e efficacemente sopprimere CNV,„ Fu hanno detto.

Sviluppare un modello animale per valutare nuovo approccio per sormontare resistenza anti--VEGF

Per verificare la loro ipotesi, i ricercatori hanno sviluppato un modello della resistenza anti--VEGF combinando l'età avanzata con la consegna del laser in mouse. Mentre sono diventato più vecchie, i mouse indicati hanno aumentato la resistenza al trattamento anti--VEGF che ha correlato con capitalizzazione intracellulare aumentata del colesterolo in macrofagi.

I ricercatori hanno verificato l'effetto di AIBP e l'anti--VEGF nella progressione di malattia in questo modello del mouse.

In giovani mouse che erano vecchi circa otto settimane, sia AIBP che anti--VEGF erano ugualmente efficaci nella progressione gestente di malattia. In mouse intermedi dell'età, che erano circa otto mesi o l'equivalente della gente di mezza età, i macrofagi indicati hanno aumentato la capitalizzazione del colesterolo. In questo gruppo, il trattamento anti--VEGF era meno efficace in paragone ai più giovani mouse, ma il trattamento di AIBP era come affettivo gestendo la malattia.

Il più vecchio gruppo di mouse, che fosse circa 18 mesi o l'equivalente della gente senior, ha mostrato la capitalizzazione più ricca in colesterolo dentro i macrofagi ed era resistente al trattamento anti--VEGF. Interessante, AIBP da solo egualmente non ha inibito CNV, ma la combinazione di AIBP con anti--VEGF ha sormontato la resistenza anti--VEGF e robusto ha soppresso CNV indotto da laser da 47 per cento.

Questo studio egualmente ha aumentato la nostra comprensione della resistenza anti--VEG di fondo del meccanismo. I ricercatori forniscono la prova ben fondata che la capitalizzazione di colesterolo in vecchi macrofagi svolge un ruolo centrale nella resistenza anti--VEGF perché i vecchi mouse sono diventato rispondenti al trattamento anti--VEGF quando i macrofagi chimicamente sono stati vuotati. Fu, la zanna ed i colleghi propongono che l'effetto benefico di AIBP sia probabilmente dovuto sia la sua capacità di migliorare la rimozione del colesterolo dai macrofagi che dalla sua funzione antinfiammatoria.

Implicazioni cliniche

“I nostri risultati ci incoraggiano a verificare la terapia di combinazione di AIBP e anti--VEGF nei test clinici per determinare se può aiutare i pazienti con la circostanza,„ Fu ha detto. “Il numero progetto della gente con degenerazione maculare senile relativa all'età è 196 milione nel 2020 nel 2040 e 288 milioni. C'è grande interesse nelle terapie innovarici per questa circostanza devastante.„

Co-author il Dott. James Handa, il capo della divisione della retina all'istituto dell'occhio di Wilmer, scuola di medicina di Johns Hopkins ha detto, “la degenerazione maculare senile relativa all'età ha fattori multipli che contribuiscono al suo sviluppo; quindi, i trattamenti futuri che mirano alle vie multiple, come cui descriviamo qui, possono piombo ai risultati più efficaci.„

“Come scienziato cardiovascolare, la mia ricerca è concentrata sul metabolismo del colesterolo e sull'angiogenesi, la formazione di nuovi vasi sanguigni. Il mio gruppo sta collaborando con il Dott. Fu per parecchi anni nello sviluppare AIBP come trattamento potenziale per degenerazione maculare senile relativa all'età,„ Fang ha detto. “I nostri studi indicano che AIBP può essere una terapia di promessa per il trattamento di CNV. Confrontato alla terapia anti--VEGF standard, AIBP mira alle cause multiple di degenerazione maculare senile relativa all'età correggendo i profili avversi connessi con invecchiamento. La scoperta che la terapia di combinazione può sormontare la resistenza anti--VEGF mostra la potenza della ricerca pluridisciplinare.„

Source:
Journal reference:

Zhu, L., et al. (2020) Combination of apolipoprotein-A-I/apolipoprotein-A-I binding protein and anti-VEGF treatment overcomes anti-VEGF resistance in choroidal neovascularization in mice. Communications Biology. doi.org/10.1038/s42003-020-1113-z.